Las uniones en hendidura, o mejor denominadas como uniones intercelulares, son complejos moleculares a modo canales que se disponen en las membranas plasmáticas de células contiguas y que permiten la comunicación directa entre los citoplasmas de dichas células. Virtualmente todas las células de tejidos sólidos animales, aparte de por otros mecanismos, se pueden comunicar con sus vecinas mediante uniones en hendidura. Aunque estas uniones se explican tradicionalmente en el apartado de los complejos de unión, los cuales tienen una misión de adhesión, debería estudiarse junto con los mecanismos de comunicación celular, pues ésta es su principal misión. Fueron descubiertas en la década de los 60 del siglo XX con inyecciones de colorantes, los cuales se inyectaban en el interior de una célula y más tarde se podían observar en el interior de otras células contiguas. Cosa que sólo podría explicarse por una comunicación directa entre sus citoplasmas.
1. Morfología y estructura
En las imágenes de microscopía electrónica de transmisión las uniones en hendidura aparecen como segmentos rectos formados por dos membranas plasmáticas de células contiguas, donde el espacio intercelular está tan obliterado que no se puede observar a no ser a grandes aumentos. Este espacio intercelular varía entre 2 y 4 nm. Sin embargo, tridimensionalmente son como manchas o placas un tanto irregulares localizadas en la membrana plasmática, cuyo tamaño y forma dependen del tipo celular y del estado fisiológico en que se encuentre. Por ejemplo, en las células hepáticas pueden medir 0.3 mm de diámetro.
Las uniones en hendidura están formadas por proteínas transmembrana que se asocian para formar canales. Estas proteínas se denominan conexinas (Figura 1). Se han encontrado 21 genes que codifican para conexinas diferentes en cordados. En humanos hay 21 genes para conexinas. 6 conexinas juntas forman un conexón o hemicanal, el cual se situa en la membrana plasmática de una célula alineado con otro hemicanal en la célula contigua, y juntos forman un canal, de unos 1,5 nm de diámetro, completo y continuo. El canal permite el paso de sustancias de bajo peso molecular, menos de 1000 a 1200 daltons, entre ambos citoplasmas, aunque en insectos pueden ser mayores. Una zona de unión en hendidura está formada por un número variable de canales, pero se han encontrado hasta 10000 canales que implican a unas 120000 conexinas.
Función
El poro del canal permite el paso de sustancias como iones, azúcares sencillos, segundos mensajeros como el AMPc o calcio, aminoácidos, o pequeños ARNs, pero no proteínas, lípidos o moléculas largas de ARN. Las uniones en hendidura participan en múltiples funciones que incluyen a la migración celular, desarrollo embrionario, diferenciación celular, reparación de heridas, coordinación de la contracción muscular esqueléticoa y cardiaca, y la comunicación rápida entre neuronas. También han sido asociadas a al menos 30 enfermedades humanas. Mutaciones en los genes de las conexinas provocan enfermedades tales como la sordera, dermatopías, cataratas, cardiomiopatías, y varios tipos de cáncer.
Las uniones en hendidura, al permitir la libre difusión entre células vecinas, hacen posible un acoplamiento eléctrico y metabólico entre células vecinas. Por ejemplo, hay acoplamiento entre neuronas que permite sincronizar sus cambios en el potencial de membrana, además de acelerar la transmisión nerviosa, puesto que evita el proceso de liberación y transducción de neurotransmisores. Las uniones en hendidura entre neuronas forman las denominadas sinapsis eléctricas. Asimismo, las células gliales del sistema nervioso forman una red de células conectadas por uniones en hendidura. Las contracciones rítmicas del músculo cardiaco, las del útero durante el parto, del músculo liso del digestivo durante las contracciones peristálticas, o las de los músculos del iris del ojo para acomodarse a diferentes intensidades de luz, son una consecuencia del acoplamiento celular por uniones en hendidura. Otras células no excitables, como los hepatocitos o las células somáticas de los folículos ováricos están sincronizadas metabólicamente por las uniones en hendidura. La agregación plaquetaria que ocurre en las paredes de las arterias es importante para sellar los vasos sanguíneos. Las uniones en hendidura se forman entre las plaquetas adheridas a la pared arterial comunicando el interior de las plaquetas y favoreciendo una mayor adhesión entre ellas.
La permeabilidad de las uniones en hendidura puede ser modulada por la célula, mediante la expresión de diferentes tipos de conexinas. Esto depende del tipo celular y del estado de diferenciación de la célula. Por ejemplo, en los osteocitos y osteoblastos se han encontrado las conexinas Cx37, Cx43 y Cx45, y en osteoclastos las Cx37 y Cx43. Las propiedades del hemicanal depende de las conexinas que lo formen, pueden ser homoméricos (la misma conexina) o heteroméricos (distintas conexinas forman en mismo hemicanal), pero no todas las combinaciones están permitidas. La mayoría de las células expresan al menos dos tipos de conexinas. Además, los canales pueden ser homotípicos, cuando los dos hemicanales que forman un canal son iguales, heterotípicos, cuando son diferentes.
Los hemicanales no están permanentemente abiertos sino que más o menos aleatoriamente cambian entre abiertos y cerrados. El porcentaje de tiempo que permanecen abiertos depende de diversos factores como el pH interno, la concentración de ciertos iones, por ejemplo una alta concentración de calcio citosólica, o por señales externas como la dopamina en algunas células de la retina. Prácticamente todos los hemicanales son sensibles al voltaje la membrana. Estos tipos de regulación serían a corto plazo o rápida. La comunicación por uniones en hendidura también se puede regular a largo plazo. Las placas de hemicanales que forman las uniones en hendidura son muy plásticas: se forman de nuevo, crecen, se dividen, se fusionan, decrecen y desaparecen. La célula puede regular el número de hemicanales en la membrana por procesos de endocitosis, retirándolos de la membrana, o exocitosis, aportándolos a la membrana. Pero también se puede controlar el ensamblado de los conexones o modificaciones post-trasduccionales como la fosforilación de las conexinas. Se ha comprobado que los nuevos hemicanales se añaden al borde de la placa de la unión en hendidura y que los del centro son retirados. Hay un reciclado continuo que lleva a una renovación completa de los conexones de una placa en cuestión de horas.
Aunque las conexinas forman canales que comunican directamente los citoplasmas de células vecinas, desde 1991 se sabe que algunas células son capaces de liberar ATP a través de las uniones en hendidura. Esto puede ocurrir cuando la mita de un canal, o hemicanal, no tiene a otro enfrentado, de manera que las sustancias que lo cruzan quedan directamente en el espacio intercelular. Se ha visto que ésta es otra función de las uniones en hendidura, la liberación (o captación) de metabolitos al medio extracelular.
El interactoma es el conjunto de proteínas celulares que interaccionan con las conexinas, regulando el estado de apertura del canal, el reciclado hacia la membrana, etcétera. Por ejemplo, se sabe que al menos 50 proteínas celulares pueden interaccionar con la conexina Cx43. También hay modificaciones postraducción como acetilación, ubiquitinación, hidroxilación y fodforilación. Por ejemplo, hay más de 8 proteínas quinasas que pueden fosforilar ala Cx43, y esto influye en la capacidad de ser transportada hasta la membrana plasmática y su ensamblaje en canales, así como su estabilidad y tasa de renovación. Este interactoma también actúa sobre los hemicanales no enfrentados. En el hueso el movimiento del fluido de los canalículos y lacunas óseos activa las conexinas y abre los canales. Esto podría ser un mecanismo para que los osteocitos pudieran sentir las fuerzas mecánicas. Esta activación está mediada por las integrinas, y quinasas activadas por las integrinas, las cuales fosforilan a las conexinas. Esta activación de las conexinas permite la liberación de moléculas desde los osteocitos que actúan como moléculas paracrinas y autocrinas. Experimentos en los que se reduce las fuerzas mecánicas reducen también la síntesis de conexinas, y esto está relacionado con la reabsorción de hueso.
Las panexinas son unas proteínas transmembrana que se descubrieron en al año 2000. Se han encontrado sólo tres panexinas: 1, 2 y 3. Aunque no muestran una secuencia de aminoácidos homóloga a las conexinas, su estructura tridimensional en la membrana es similar y también forman hemicanales hexaméricos. La panexina 1 se expresa en todos los tejidos, mientras que la panexina 2 parece restringirse al sistema nervioso central, y la 3 al hueso, cartílago y piel. Estos hemicanales no sirven para comunicar con otra células citoplasma-citplasma, puesto que no se alinean con otros hemicanales de panexinas de células vecinas para formar canales, sino que forman hemicanales aislados en las membranas que comunican el citoplasma con el espacio exterior. De esta manera la célula puede liberar moléculas de bajo peso molecular como las purinas y que actuarían de forma paracrina.
Bibliografía
Goodenough DA, Paul DL. 2009. GAP junctions. Cold spring harbour perspective in biology. 1:a002576. 
Laird, DW, Lampe PD, Johnson RG. 2015. Dinámica y función de las uniones intercelulares. Investigación y ciencia. 466:66-73.
Lampe PD, Laird DW. 2022. Recent advances in connexin gap junction biology. Faculty reviews 11:14.
Sáez JC, Berthoud VM, Brañes MC, Martínez AD, Beyer EC. . 2003. Plasma membrane channels formed by connexins: their regulation and functions. 83: 1359 –1400.