Atlas de histología vegetal y animal

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La célula. 7. Citosol. Citoesqueleto.

FILAMENTOS INTERMEDIOS

Los filamentos intermedios son componentes del citoesqueleto cuya principal misión es permitir a las células o estructuras celulares soportar tensiones mecánicas. Esta función es obvia en las células animales, pero no en las células de las plantas donde el papel de resistencia mecánica lo llevan a cabo las paredes celulares. Aparecen en las células animales, aunque no en todas. En las células de las plantas se han detectado proteínas similares a los filamentos intermedios pero su función es desconocida. Aparentemente, los filamentos intermedios surgieron en el ancestro de los eucariotas (LECA:"last eukaryotic common ancestor"), mientras que las otras proteínas del citoesqueleto, las tubulinas y actinas, aparecieron en el ancestro de todas las células (LUCA: "last universal common ancestor"), tanto eucariotas como procariotas.

Se denominan intermedios porque el diámetro de estos filamentos es de aproximadamente de 8 a 15 nm, que se encuentra entre el de los filamentos de actina (7 a 8 nm) y el de los microtúbulos (25 nm). Inicialmente se consideraron como disgregaciones de los filamentos de actina o de los microtúbulos, por ello fueron los últimos elementos del citoesqueleto en ser considerados como tales. En la célula hay dos sistemas de filamentos intermedios: uno en el citoplasma y otro en el interior del núcleo. Evolutivamente los genes de los filamentos del citoplasma parecen proceder de los genes de los filamentos del núcleo por duplicación y posterior variación. En conjunto, los filamentos intermedios forman una red que conecta el núcleo y se extiende hasta la periferia celular (Figura 1). Normalmente los filamentos intermedios del citoplasma están anclados a los complejos de unión que se establecen entre las células vecinas (desmosomas y uniones focales) y entre las células y la matriz extracelular (hemidesmosomas) a través de proteínas de unión. En el núcleo forman la lámina nuclear, un entramado que da forma y aporta cohesión a la envuelta nuclear, y por tanto al núcleo. Abundan los filamentos intermedios en las células que están sometidas a tensiones mecánicas. Por ejemplo, en los axones de las células nerviosas, en las células musculares musculares y en las epiteliales.

 Intermedios
Figura 1. Esquema de la disposición de los filamentos intermedios en una célula animal en cultivo.

1. Estructura molecular

En humanos hay 70 genes diferentes que codifican para las distintas subunidades que al polimerizar forman los filamentos intermedios que se observan en las células. Pero además se puede dar maduración alternativa del ARN mensajero de estos genes (alternative splicing) resultando en más formas proteicas diferentes. Estos monómeros o subunidades están formados por una cabeza globular en el extremo amino, una cola globular en el extremo carboxilo y un dominio central alargado, o región central (Figura 2), con unos 310 a 350 aminoácidos y unos 45 nm de longitud. Las cabezas o zonas globulares son las regiones de la proteína encargadas de interaccionar con otros componentes celulares. Estas cabezas son variables en forma y secuencia de aminoácidos en los distintos tipos de filamentos intermedios. Esta estructura molecular es importante para que estas proteínas se asocien entre sí de manera espontánea, es decir, esta asociación es independiente de ATP y GTP. La región central se organiza en una hélice alfa que permite a un monómero unirse a otro para formar un dímero. Dos de estos dímeros pueden asociarse entre sí de forma antiparalela mediante enlaces eléctricos para formar tetrámeros. Los tetrámeros se asocian lateralmente para formar una estructura laminada de 8 tetrámeros, que se enrolla sobre sí misma y se une en línea con otras para formar el filamento intermedio de unos 8 a 10 nm de diámetro. Por tanto un corte transversal de un filamento intermedio mostraría 32 moléculas. Los 8 tetrámeros enrollados forman la unidad fundamental de ensamblaje, que es de unos 60 nm de longitud. Las unidades fundamentales se asocian por sus extremos para formar los filamentos intermedios a modo de cuerda. Las zonas centrales de los monómeros son muy parecidas entre los distintos tipos de filamentos intermedios, en tamaño y secuencia de aminoácidos, por lo que todos los filamentos intermedios tienen un diámetro y forma parecidos.

 Intermedios
Figura 2. Esquema del ensamblaje de los filamentos intermedios a partir de monómeros (adaptado de Etienne-Manneville 2018).

Los filamentos intermedios son más estables en el tiempo que los microtúbulos y los filamentos de actina. También son más resistentes a altas concentraciones iónicas. A pesar de ello también pueden desorganizarse y volver a polimerizar, permitiendo que se acorten, se alarguen y reorganizen. Un mecanismo para ello es mediante fosforilaciones y defosforilaciones por quinasas y fosfatasas, respectivamente, además de por la acción de chaperonas. También tienen unas pocas proteínas asociadas que concidionan su actividad. Los filamentos intermedios también se renuevan mediante la eliminación y adición de nuevas moléculas. Al contrario que los otros elementos del citoesqueleto, los filamentos intermedios no sirven como vías para el transporte de otras moléculas o estructuras celulares, puesto que no son polarizados, puesto que tetrámeros se asocian de forma antiparalela. Tampoco tienen proteínas motoras asociadas. En realidad ellos mismos son los transportados a lo largo de microtúbulos y microfilamentos.

2. Función

La función de los filamentos intermedios viene determinada por su composición. Los filamentos intermedios son flexibles y resistentes, dos propiedades óptimas para soportar las tensiones mecánicas. Se extienden desde la periferia hasta el núcleo y permiten la integridad de la célula. Se ha estimado que pueden estirarse entre un 250 % y un 350 % de su longitud inicial cuando se someten a fuerzas de tensión. Cuando esto ocurre disminuyen su diámetro, por lo que se estima que los monómeros pueden deslizarse unos sobre otros. Cuando las fuerzas son pequeñas los filamentos intermedios son elásticos, pero cuando son intensas llega un momento en que ya no se estiran más y actúan como cables resistentes. Como forman redes, estas redes tienen propiedades viscoelásticas. Esto contrasta con los microtúbulos y los filamentos de actina, los cuales son relativamente rígidos. Las propiedades mecánicas de los filamentos intermedios dependen de su composición química y de cómo se asocian entre ellos.

Aparte de en esta función de resistencia parece que intervienen en otros procesos celulares. Se les postula lugar de anclaje de numerosas moléculas de señalización. Además de crear un andamio para las estructuras celulares, interaccionan directamente con orgánulos como las mitocondrias, el aparato de Golgi y los lisosomas, por lo que pueden afectar a su funcionamiento y al propio tráfico vesicular. Por ejemplo, se ha encontrado que la vimentina, un tipo de filamento intermedio, interacciona con las proteínas Rab, las cuales son necesarias para el reparto de las vesículas del tráfico vesicular y para la localización de los lisosomas. También la desmina, queratinas y neurofilamentos interaccionan con las mitocondrias determinando su posición. Hay que recordar que los filamentos intermedios no pueden mover estructuras pero sí anclarlas.

Los filamentos intermedio contribuyen a establecer la posición del núcleo en la célula. Las láminas del núcleo y los filamentos intermedios citoplasmáticos interaccionan a través de complejos proteicos presentes en la envuelta nuclear. Las vimentinas, las desminas, las queratinas y la proteína fibrilar glial ácida de los astrocitos, todos ellos filamentos intermedios, participan en la localización celular del núcleo. Por ejemplo, la posición periférica de los núcleos en las células musculares esqueléticas depende de la interacción con la desmina. Es interesante que las láminas de la lámina nuclear interactúan directamente con la cromatina, y se ha sugerido que cambios en la tensión mecánica de la célula podría trasladarse a la cromatina y así afectar a la expresión génica.

Hay reorganización del andamiaje de filamentos intermedio bajo ciertas condiciones celulares como durante el desplazamiento celular, la división celular o cuando se responde a cambios en la dirección de las fuerzas tensoras que soportan las células. También durante procesos de regeneración tisular, puesto que su patrón de expresión cambia en las células próximas a las heridas. Durante la apoptosis, el entramado de filamentos intermedios ha de desorganizarse para que ésta se lleve a cabo. Hay cierta reorganización tras estrés por calor, ósmosis, hipoxia, o invasión por patógenos.

3. Tipos

Los filamentos intermedios se clasifican en 6 grupos o clases.

I y II son las queratinas ácidas y básicas respectivamente. Ambos tipos se combinan entre sí para dar las queratinas de las células, es decir, las queratinas son heteropolímeros. Son la familia de filamentos intermedios con más diversidad en sus monómeros. En humanos se conocen 54 genes para queratinas diferentes, 28 son del tipo I y 26 del tipo II.

Las queratinas son abundantes en las célula epiteliales. 17 queratinas son para el pelo y el resto son queratinas epiteliales. Dependiendo del tipo de epitelio se expresan diferentes juegos de queratinas. Por ejemplo, los epitelios estratificados internos, que no forman la capa córnea, no sintetizan queratinas de alto peso molecular, características del estrato cóneo. También hay queratinas especiales en el pelo, las plumas y las uñas. En cada caso los filamentos de queratina son el resultado de una mezclas de distintos tipos de monómeros de queratinas. Las queratinas también se expresan en hepatocitos, acinos pancreáticos, y células mioepiteliales.

III es una clase heterogénea subdividida en 4 grupos: vimentinas, desminas, proteína fibrilar ácida y periferina. Las vimentinas se expresan en muchos tipos célulares, como en las células mesenquimáticas, en leucocitos, endotelio vascular y algunas células epiteliales, a menudo, en conjunción con otros filamentos intermedios. Se distribuyen por el citoplasma y tienen una fuerte interacción con el núcleo. La desmina es componente importante del citoesqueleto de las células musculares esqueléticas. Prácticamente no aparece en la etapa de mioblasto, pero cuando se empieza a producir la fusión de éstos para formar las fibras maduras, aparece primero en gran cantidad en el citoplasma, y en etapas de desarrollo posteriores se asociará con los discos Z. La proteína glial fibrilar ácida aparece en los astrocitos y otras células gliales, y está formada por un solo tipo de polipéptido. La periferina es expresada en nervios craneales y neuronas periféricas.

IV es un grupo que incluye a los neurofilamentos, típicos de neuronas, a la sinemina, sincoilina y a la alfa-internexina. Según su peso molecular se clasifican en ligeros, medios y pesados. Los neurofilamentos se expresan en neuronas maduras, son importantes para la organización de dendritas y axones, interaccionan lateralmente con los microtúbulos y los filamentos de actina, y están formados por tres tipos de polipéptidos.

V es una clase que incluye a las láminas nucleares que forman la lámina nuclear y son los únicos filamentos intermedios que no se encuentran en el citoplasma. En vertebrados se han econtrado 4 genes que condifican para lás láminas nucleares: A, B1, B2 y C.

VI es una nueva clase añadida recientemente que incluye a proteínas de las lentes del ojo como filensina y la faquinina. También a las nestinas que se expresan en células nerviosas proliferantes y musculares en desarrollo.

Queratinocitos
Queratinocito.

4. Patologías

Hay más de 80 enfermedades humanas asociadas a defectos en los filamentos intermedios entre las que se encuentran miopatías, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson, cataratas, etcétera. Por ejemplo, los filamentos de queratina en las células epiteliales suelen estar anclados a los desmosomas y a los hemidesmosomas. La importancia de esto queda patente en una enfermedad llamada epidermolisis bullosa simple, en la cual existen mutaciones que modifican la formación de los filamentos de queratina. El resultado es una piel muy vulnerable al daño mecánico, es decir, hace falta muy poca presión para separar las células y producir descamación.

Bibliografía

Etienne-Manneville S. 2018. Cytoplasmic intermediate filaments in cell biology. Annual review of cell and developmental biology. 34:1-28.

Goldman RD, Grin B, Mendez MG, Kuczmarski ER. 2008. Intermediate filaments: versatile building blocks of cell structure. Current opinion in cell biology. 20:28-34.

Margiotta A, Bucci C. 2016. Role of intermediate filaments in vesicular traffic. Cells 5, 20. Leer el artículo

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