Atlas de histología vegetal y animal

Las mitocondrias son orgánulos que aparecen en prácticamente todas las células eucariotas. Se reconocieron como una parte elemental de las células eucariotas a finales del siglo XIX. Hoy se sabe que las mitocondrias se fusionan y se dividen, y forman redes en las células. Actualmente hay sustancias fluorescentes que permiten estudiar la dinámica de las mitocondrias in vivo.

Las mitocondrias son orgánulos descendientes de alfa proteobacterias respiratorias que se asociaron con derivados de arqueas, ambos procariotas, para formar a las células eucariotas. Así, se propone que las mitocondrias surgieron hace unos 2000 millones de años por endosimbiosis. Las mitocondrias presentes en las células animales y de plantas son heredadas por vía materna.

1. Morfología

La morfología de las mitocondrias es muy cambiante y puede variar desde largas estructuras ramificadas a pequeños elipsoides. Se podría decir que existen mitocondrias individudales, así como una red mitocondrial muy dinámica de la cual se pueden desgajar porciones. En red o aisladas, las mitocondrias están formadas por una membrana externa, una membrana interna, un espacio intermembranoso y un espacio interno delimitado por la membrana interna denominado matriz mitocondrial (Figuras 1 y 2).

La membrana mitocondrial externa es altamente permeable. Es una especie de tamiz que permite el paso a todas las moléculas menores de 5000 daltons, incluyendo proteínas pequeñas. Por el contrario la membrana mitocondrial interna es muy impermeable al paso de iones y pequeñas moléculas. Las mitocondrias deben hacer de su membrana interna una barrera suficientemente impermeable como para permitir un gradiente de protones estable. La membrana interna necesita fluidez e hidrofobicidad al mismo tiempo, lo que parece ser necesario para la función de esta membrana. Para ello las mitocondrias, carecen de colesterol, pero cuentan con la cardiolipina, que es un fosfolípido muy insaturado, con lo que aumenta la hidrofobicidad evitando una excesiva fluidez. La matriz mitocondrial sólo contiene aquellas moléculas que puedan ser transportadas selectivamente por estas dos membranas, siendo su contenido altamente diferenciado del citosol.

La membrana mitocondrial interna posee numerosos pliegues hacia el interior mitocondrial denominados crestas mitocondriales. Las crestas forman un compartimento distinto del resto de la membrana interna puesto que su contenido en proteínas es muy diferente. El número y forma de las crestas mitocondriales se cree que es un reflejo de la actividad celular. Las crestas están conectadas entre sí por las regiones de la membrana interna próximas y paralelas a la membrana externa, denominadas regiones limitantes. Estas regiones limitantes son centros para el intercambio de lípidos, importación de proteínas, poseen proteínas para la fusión y fisión de las mitocondrias, y se produce el ensamblaje de los complejos de la cadena respiratoria. En las crestas se encuentran los complejos respiratorios funcionales y la ATP sintasa, además de las proteínas para el ensamblaje de los grupos sulfuro-hierro. Las crestas son una manera de incrementar enormemente la superficie para el acomodo de las proteínas de la cadena respiratoria y de las ATPasas. En una célula hepática la membrana mitocondrial interna puede suponer 1/3 del total de las membranas celulares.

En la matriz mitocondrial se encuentra el ADN, los ribosomas y los enzimas para llevar a cabo procesos metabólicos. El ADN mitocondrial se encuentra en lugares denominados nucleoides y cada nucleoide puede tener más de una molécula de ADN. Éste suele tener unos 37 genes que en humanos codifican para 13 proteínas, que son componentes de la cadena respiratoria, 2 ARN ribosómicos y 22 ARN de transferencia, suficientes para la síntesis de proteínas. Dentro de una célula puede haber cientos de copias del ADN mitocondrial. Los genomas de las mitocondrias son más grandes que las de lo animales y hongos, y pueden codificar para 30 proteínas. La replicación del ADN mitocondrial no está acoplada al ciclo celular y en cualquier momento de la vida de la célula puede haber replicación de este ADN. A veces se producen mutaciones en alguna molécula de ADN, pero no en otras, por lo que se da en la célula la posibilidad de que haya genomas mitocondriales diferentes, fenómeno que se llama heteroplasmia.

Las mitocondrias, o porciones de la red mitocondrial, son desplazadas desde unas partes de la célula a otras, tienen una extraordinaria movilidad y suelen localizarse donde existe más demanda de energía o de calcio (ver más abajo). Los desplazamientos de larga distancia están mediados por microtúbulos, mientras que los de corta distancia están mediados por los filamentos de actina.

Las mitocondrias se comunican entre sí por varios mecanismos como liberación de moléculas, contactos membrana membrana o por fusión/fisión total. También parece haber nanotúbulos que conectan temporalmente mitocondrias cercanas.

2. Fusión y fisión

Las mitocondrias se pueden dividir y fusionar entre sí con facilidad, y ocurre constantemente en las células, con la consiguiente mezcla de los ADN mitocondriales. Se puede decir que en las células eucariotas rexiste una red mitocondrial con un número variable de ADNs mitocondriales. Si se fusionan dos células que tienen mitocondrias diferentes, la red de mitocondrias es homogénea en 8 horas. Estos procesos de fusión y fisión son complejos puesto que han de hacerlos las dos membranas mitocondriales de forma correcta. Las posibles funciones de la fusión y fisión de las mitocondrias son compartir los productos sintetizados por distintas partes de la red, paliar defectos locales, o compartir el ADN mitocondrial. Hay muchas evidencias de que la fusión de las mitocondrias aumenta cuando la célula está en nivel de estrés medio y tiene un carácter protector.

La división de las mitocondrias esta mediada por proteínas parecidas a las dinaminas (denominadas DRP) (Figura 3). Las dinaminas participan en la generación de vesículas. El punto por donde las mitocondrias se dividen depende de la interacción con el retículo endoplasmático en las células de mamífero.

3. Importe de proteínas

Las mitocondrias tienen muy pocos genes comparado con la variedad de proteínas que poseen. Una mitocondria de levadura contiene aproximadamente unas 1000 proteínas diferentes, mientras que en humanos pueden ser unas 1500. Sólo una pequeña parte se sintetiza en la propia mitocondria. El resto ha de ser sintetizado en el citosol e importado por la mitocondrias. Además, durante el proceso de importación han de dirigirse a su compartimento diana: membrana externa o interna, o matriz mitocondrial. Para ello las proteínas tienen secuencias que actúan como señales a modo de dirección postal, que indican a las moléculas importadoras a dónde deben dirigirlas.

4. Funciones

La función primaria de las mitocondrias es la producción de ATP, que es el combustible de la mayoría de los procesos celulares. Pero también llevan a cabo parte del metabolismo de los ácidos grasos mediante un proceso denominado β-oxidación y actúan como almacén de calcio, formación de grupos hemo, síntesis de aminoácido y biogénesis de grupos hierro-sulfuro. Recientemente se han relacionado a las mitocondrias con la apoptosis, el cáncer, el envejecimiento, y con enfermedades como el Parkinson o la diabetes, así como un orgánulo que participa en la respuesta inmune innata. Además, el estudio comparativo del ADN mitocondrial tiene una gran utilidad en el establecimiento de genealogías y en la antropología, ya que los genes mitocondriales provienen directamente por línea materna y no están sometidas a recombinaciones génicas debido a la reproducción sexual.

Producción de ATP

En las mitocondrias se produce la mayor parte del ATP de las células eucariotas no fotosintéticas. Metabolizan el acetil coenzima A mediante el ciclo enzimático del ácido cítrico, dando como productos al CO₂ y al NADH. Es el NADH el que cede electrones a una cadena de transportadores de electrones que se encuentra en la membrana interna. Estos electrones pasan de un transportador a otro llegando como último paso al O₂, resultando H₂O. Este transporte de electrones se acopla al transporte de protones desde la matriz hasta el espacio intermembranoso. Es este gradiente de protones el que permite la síntesis de ATP gracias a la ATP sintasa. Por unir fosfato al ADP y por usar el oxígeno como aceptor final de electrones, a este proceso se le llama fosforilación oxidativa. Las proteínas que realizan el transporte de electrones y la ATP sintasa se encuentran en las crestas mitocondriales, los pliegues de la membrana interna. Precisamente la presencia de estos pliegues es una manera de incrementar la superficie en la que se asientan las proteínas de la fosforilación oxidativa.

La cadena transportadora de electrones se conoce como cadena respiratoria (Figura 4). Contiene unas 40 proteínas, de las cuales 15 participan directamente en el transporte de electrones. Todas estas proteínas se agrupan en tres complejos proteicos, cada uno de los cuales contiene varias proteínas. Se denominan: complejo de la NADH deshidrogenasa, complejo citocromo b-c1 y complejo de la citocromo oxidasa. Cada uno de ellos tiene grupos químicos que permiten el paso de protones a su través movidos por el transporte de electrones.

El resultado es la creación de un gradiente de protones 10 veces menor en la matriz que en el espacio intermembranoso. Además, se crea un espacio cargado más negativamente en la matriz como consecuencia de la salida neta de cargas positivas respecto al espacio intermembranoso, que se vuelve más positivo. Se crea un gradiente electroquímico que hace que los protones tiendan a entrar de nuevo en la matriz.

El enzima ATP sintasa crea una vía hidrofílica en la membrana mitocondrial interna que permite a los protones volver a favor de gradiente electroquímico desde el espacio intermembranoso hasta la matriz mitocondrial. Este cruce se acopla a la producción de energía en forma de ATP. Se sabe que por cada molécula de ATP se deben desplazar 3 protones. Así, es capaz de producir más de 100 moléculas de ATP por segundo. La síntesis de ATP no es el único proceso en el cual se usa el gradiente de protones. Otras moléculas cargadas como el piruvato, el ADP y el fósforo inorgánico son bombeados a la matriz desde el citosol, mientras que otras como el ATP, que se sintetiza en la matriz, deben ser transportados al citosol. El fósforo inorgánico y el piruvato son transportados acoplándose al flujo hacia el interior de los protones. En cambio el ADP se acopla en cotransporte de tipo antiporte con el ATP.

Metabolismo de lípidos

Una síntesis significativa de los lípidos de las células ocurre en las mitocondrias. Se produce el ácido lisofosfatídico, a partir del cual se sintetizan triacilgliceroles. También se sintetiza en las mitocondrias el ácido fosfatídico y el fosfatidilglicerol, este último necesario para la producción de cardiolipina y de la fosfatidil etanolamina.

Estrés celular

Las células sufren diversos tipos de estrés, como la falta de alimento, el aumento de temperatura, pérdida de la homeostasis proteica, estrés por sustancias oxidativas, etcétera. Para prevenir o revertir los daños provocados por el estrés la célula cuenta con sensores que inician respuestas de protección. Cuando el estrés afecta a las mitocondrias, o incluso es iniciado por fallos en las propias mitocondrias, se inicia una respuesta llamada respuesta a las proteínas no plegadas (UPRmt: “unfolding protein response in mitochondria”). Ésta se inicia cuando se detecta la pérdida de la homeostasis proteica, fallos en el ADN mitocondrial, defectos en la cadena de transporte de electrones, y otros. Entonces se inicia una cascada de señalización en la mitocondria que enlaza con la expresión de genes en el núcleo. Dichos genes son responsables de recuperar la homeostasis mitocondrial de la célula. El estrés mitocondrial puede también ser combatido con la eliminación de mitocondrias mediante autofagia, proceso denominado mitofagia.

El metabolismo normal de la mitocondria genera agentes reactivos de oxígeno (ROS), que actúan como agentes oxidantes, y forman parte del llamado estrés oxidativo. Estos ROS se generan en la cadena de transporte de electrones, y son el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno. Se pensaba hasta ahora que estos ROS eran tóxicos para la mitocondria y la célula, pero hoy se sabe que desempeñan papeles en funciones tales como desencadenar la respuesta mitocondrial al estrés, destino celular, diferenciación y homeostasis.

Apoptosis

La mitocondria es un orgánulo capital para iniciar la apoptosis o muerte celular regulada, normalmente consecuencia de un proceso de estrés celular no resuelto. En concreto, es responsable de iniciar la vía apoptótica intrínseca.

Otras

Hay orgánulos derivados de las mitocondrias durante la evolución que han adquirido otras funciones. Por ejemplo, los hidrogenosomas están relacionadas con el metabolismo del hidrógeno y los mitosomas con el del sulfuro. Estos orgánulos carecen de ADN. Por otra parte, recientemente se ha involucrado a las mitocondrias, junto con el retículo endoplasmático, en la generación de los peroxisomas mediante la emisión de vesículas.

5. Renovación de mitocondrias

El conjunto de las mitocondrias de una célula está en constante renovación mediante la eliminación y la síntesis de otras nuevas. La síntesis de mitocondrias sólo se puede producir a partir de otra existente y son eliminadas como orgánulos por un proceso llamado macroautofagia, que es un proceso general de eliminación de grandes cantidades de contenido citoplasmático.

Bibliografía

Friedman JR, Nunnari J. 2014. Mitochondrial form and fucntions. Nature. 505: 335-343.

Kiefel BR, Gilson PR, Beech PL. 2006. Cell biology of mitochondrial dynamics. International review of cytology. 254: 151-213.

MacAskill AF, Kittler JT. 2010. Control of mitochondrial transport and localization in neurons. Trends in cell biology. 20: 102-112

Pickles S, Vigi P, Youle RJ. 2018. Mitophagy and quality control mechanisms in mitochondrial maintenance. Current biology. 28:R160-R185