Se sabe desde hace tiempo que las membranas de orgánulos diferentes, incluyendo a la membrana plasmática, se obervan frecuentemente tan cerca unas de otras que se diría que están en contacto físico. Estos acercamientos extremos entre membranas son ubicuos en las células eucariotas y se han observado entre parejas diversas de orgánulos, además de con la membrana plasmática (Figura 1). Se describieron ya en las primeras observaciones con el microscopio electrónico, pero no recibieron mucha atención como elementos funcionales. Hoy, sin embargo, se proponen que actúan como lugares donde se establecen puentes moleculares implicados en el intercambio bidireccional de lípidos e iones entre los compartimentos implicados. Además, influyen en la división, posicion, biogénesis y crecimiento de los propios orgánulos. Perturbaciones en estos dominios se están asociando a enfermedades lisosomales, neurodegeneración y cáncer.
Los contactos son en realidad un acercamiento de las membranas de dos compartimentos a unos 30 nm de distancia. Es decir, las membranas no se fusionan sino que se acercan tanto que permiten la formación de un puente molecular entre ellas. Esta distancia tan corta y la estabilización del sitio de contacto se consigue gracias a proteínas localizadas en ambas membranas que interaccionan entre sí y actúan como puntos de anclaje. Las zonas de contacto entre membranas constituyen un microdominio y tienen juegos de proteínas y lípidos diferentes al resto de la membrana del compartimento. Entre las proteínas que participan en estas interacciones están aquellas que transfieren lípidos y colesterol, una serie de proteínas de anclaje (“tethering"), canales, anexinas nexinas, SNARE, pequeñas GTPasas, proteínas Rab y otras.
Probablemente todos los orgánulos que poseen membranas son capaces de establecer estos contactos, que como son entre compartimentos diferentes se llaman heterotípicos. El retículo endoplasmático es el orgánulo más grande de la célula, actúa como centro clave de comunicación con los otros orgánulos, y hace establece contactos con la membrana plasmática, las mitocondrias, el aparato de Golgi, los endososmas, los lisosomas, gotas de lípidos y peroxisomas. Pero también hay contactos que no involucran al retículo endoplasmático, como los contactos gotas de lípidos-peroxisomas, mitocondrias-peroxisomas, gotas de lípidos-mitocondrias.
Retículo endoplasmático-membrana plasmática
Aunque este tipo de contacto se ha encontrado frecuentemente (se describieron en 1957), son las células musculares estriadas donde más se han estudiado. En estas células se llaman diadas cuando hay un túbulo (túbulo T) de retículo endoplasmático y triadas cuando participan dos túbulos. Estos contactos son esenciales para la transmisión de la señal eléctrica desde la membrana hacia el citoesqueleto, y así producir la contracción muscular. La interacción entre membranas está mediada por unas proteína llamadas tricalbinas, VAPs y Ist2, que son proteínas transmembrana en el retículo endoplasmático capaces de reconocer a los lípidos inositol fosfatos (PI(4,5)P2) en la cara citosólica de la membrana plasmática.
La concentración de calcio en el retículo endoplasmático es unas 10000 veces más alto que en el citosol. Cuando esta concentración disminuye hay una proteína que se llama ST1M1 que es activada y trasladada a los sitios de contacto retículo-membrana. ST1M1 recluta la proteína Ora1, que induce la apertura de los canales de calcio de la membrana plasmática, de manera que hay un flujo de calcio desde el exterior hasta el retículo endoplasmático sin afectar al calcio citosólico. En estos contactos se asocian también muchas proteínas que son capaces de intercambiar lípidos desde el retículo a la membrana plasmática.
Retículo endoplasmático-mitocondria
Los contactos entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias han sido también muy estudiados. Se establecen entre la membrana externa de la mitocondria y la membrana del retículo endoplasmático liso. Son zonas muy dinámicas de unos 10 a 80 nm de extensión. En ellos las membranas de ambos orgánulos están ancladas entre sí, pero sin fusionarse. Los contactos entre el retículo endoplasmático y la membrana externa de las mitocondrias permiten el intercambio de lípidos, calcio, iones, y otras sustancias como el hierro. Además controlan la señalización por radicales libres, la autofagia, la apoptosis y la dinámica de las mitocondrias de división y fusión. Para anclar y mantener las membranas próximas hay proteínas similares a la dinamina (MFN2) que forman enlaces oligómeros puesto que se encuentran tanto en membranas mitocondriales como reticulares, o heterotípicas como las que forman la proteína PTPIP51 con las VAPB. El fallo de estas proteínas es sucificiente para interrumpir el fludo de calcio. También se ha implicado a otras proteínas en estos acercamientos tales como la PDZD8.
EL flujo de calcio entre el retículo y las mitocondrias es posible a través de estos lugares de contacto entre sus membranas. El retículo es el principal almacén de calcio en la célula. La mitocondria toma el calcio del retículo para alcanzar concentraciones mayores que el citosol. Las proteínas que incorporan calcio del citosol al interior del retículo son unos transportadores y un canal-receptor de lípidos. Ambos son muy abuntes en los lugares de contacto de membranas del retículo-mitocondria. El receptor de lípidos es a su vez un canal responsable de traspasar iones calcio desde el interior del retículo hasta la mitocondria. Esto se hace mediante la interacción con otro canal dependiente de voltaje situado en la membrana externa de la mitocondria. El alineamiento de los dos canales se hace mediante una chaperona regulada por glucosa. Esta transferencia de calcio es importante para la actividad de varias enzimas mitocondriales dependeintes de calcio como enzimas deshidrogenasas.
EL hecho de que en las mitocondrias se sintetizen pocos lípidos, que contiene lípidos que se sintetizan en el retículo y que la mitocondria está fuera de la ruta vesicular llevó a pensar a que hay otra ruta de transferencia de lípidos entre el retículo y la mitocondria. Los sitios de contactos entre membranas retículo-mitocondria se han identificado como lugares de síntesis de lípidos y transferencia de éstos entre los dos orgánulos. Por ejemplo, en estos sitios se sintetiza mucha fosfatidilserina, derivada de la fosfatidilcolina y de la fosfatidiletanolamina. Las enzimas que hacen esta transformación, PSS1 y PSS2, son muy abundantes en estos puntos de contacto. La fosfatidilserina es transferida a la mitocondria, que la usa para fabricar fosfatidiletanolmina. Son los sitios de contacto y esta transferencia de fosfatidilserina los que determinan la concentración de fosfatidiletanolamina en las mitocondrias, lo que es importante para la propia fisiología mitocondrial. Además, la fosfatidiletanolamina es un regulador de la autofagia. Es interesante que la fosfatidiletanolamina mitocondrial se puede enviar de vuelta al retículo. El lípido fosfatidilcolina, el más abundante en la mitocondria, no puede ser sintetizado en la propia mitocondria, luego todo es importado desde el retículo. Si se altera el trasvase de fosfatidilcolina entre retículo y mitocondria hay defectos en la formación de las crestas mitocondriales y en la cadena respiratoria. Otro lípido importante es la cardiolipina, un lípido mitocondrial que se ensambla a partir de ácido fosfatídico, el cual es incorporado desde el retículo. La cardiolipina es un lípido típico de la membrana interna de la mitocondria, esencial para la estabilización de los complejos de la fosforilación oxidativa. Otra función esencial de la cardiolipina es el inicio de la apoptosis y de la mitofagia. Por ejemplo, en condiciones de estrés la cardiolipina se exporta a la membrana mitocondrial externa como una señal de cómeme. Del mismo modo, la exposición de cardiolipina favorece la activación de las proteínas BCL2 proapoptóticas. Por úlitmo, los contactos entre estos orgánulos son sitios de síntesis de lípidos neutros y por tanto participan en la síntesis de gotas de lípidos.
En los sitios de contacto entre el retículo y la mitocondria se concentra la molécula ATG14 necesaria para iniciar la formación de los autofagosomas, y por tanto modulan la autofagia. El retículo parece controlar la división mitocondrial y supervivencia/apoptosis a través de estos contactos. Las mitocondrias son orgánulos que se fusionan y se divididen constantemente en las células. La fusión está mediada por las proteínas mitofusinas de la membrana externa, y Opa1 en la interna. La fisión por las proteínas Drp1 y por la familia de las dinaminas. El punto de división de las mitocondrias ocurre donde hay cisternas de retículo en estrecho contacto con la membrana mitocondrial, donde se recluta actina.
Retículo endoplasmático-peroxisomas
El retículo endoplasmático también envuelve a los peroxisomas en numerosas ocasiones. Los contactos entre retículo y peroxisomas se deben al anclaje entre las proteínas VAPA/B del retículo y la ACBD5 del peroxisoma. Las proteínas internas de los peroxisomas provienen del citosol, mientras los lípidos y proteínas de membrana vienen del retículo. De hecho, se plantea que el crecimiento y división de los peroxisomas se debe al flujo de lípidos y proteínas a través de estos contactos entre membranas. Estos contactos parecen importantes también para determinar la posición de los peroxisomas en la célula.
Retículo endoplasmático-gotas de lípidos
En los sitios de contacto de las membranas de ambos orgánuslo hay una transferencia de diacilglicerol desde las gotas de lipidos al retículo. Esto permite al reticulo expandir sus membranas. También hay transferencia de lípidos en sentido contrario para el incremento del tamaño de las gotas de lípidos. La transferencia de proteínas, tales como la proteína GP4T4, a través de estos contactos sólo se ha documentado en entre estos dos ogánulos, en concreto desde el retículo a la gota de lípidos.
Retículo endoplasmático-endosomas/lisosomas
Existen numerosos contactos entre las membranas del retículo y la de los endosomas/lisosomas, y se les han asignado diversas funciones a tales contactos. Una de estas funciones es la localización de los endosomas y lisosomas en el citoplasma celular.
Ea disposición de los endosomas y lisosomas es perinuclearmente cuando la célula está en proceso de degradación del material endocitado. Esta posición se debe a que el retículo expresa proteínas que interaccionan con otras existentes en la membrana de los endosomas/lisosomas, lo que favorece la interacción de éstos últimos con proteínas motoras y con el citoesqueleto. Todo ello hace que estos orgánulos sean desplazados hasta posiciones perinucleares. Cuando la célula tienen suficientes elementos, se expresan otras proteínas en el retículo que al interaccionar con proteínas del endosoma/liosoma hace que este interaccione con quinesinas, proteínas motoras que hacen que los endosomas/lisosomas se desplazen hasta la periferia celular para llevar a cabo otras funciones como la reparación de membrana, liberar exosomas, o colaborar en la formación de protusiones. Por ejemplo. En presencia de alimentos, los endosomas expresan las proteína BORC, que interactúa con la quinesina y por tanto desplaza los endosomas hacia la periferia. Pero cuando hay ausencia de alimentos, el retículo inicia su mecanismo de estrés (UPRRE) liberando IRE1, la cual degrada el ARNm para BORC, con lo cual, se impide la dispersión de endosomas que se agreban perinuclearmente.
Otra misión importante de estos contactos es la propia maduración de los endosomas. Esta madueración se produce por un cambio progresivo de las moléculas que componen a los endosomas, tanto proteínas como lípidos. PDZD8 es una proteína residente del retículo endoplasmático que transfiere glicerofosfolípidos y ceramida entre membranas. PDZD8 es importante para la maduración de los endosomas, cambiando la composición lipídica de sus membranas.
SUna terecera función de los contactos entre endosomas y retículo endoplasmático es fusión y fisión de los endosomas. Los endosomas dividirse por estrangulamiento. El lugar donde se produce tal división viene marcada por los contactos entre membranas del retículo y de los endosomas. Del mismo modo, la fusión de dos endosomas está determinada por la presencia de contactos físicos entre las membranas del retículo de los endosomas. Por otra parte, el reciclado de material desde los endosomas se lleva a cabo mediante la formación de túbulos endosomales y el estrangulamiento de estos túbulos para liberar vesículas. El retículo está implicado en estos procesos.
Por último, los contractos entre endosomas y retículo endoplasmático es importante para la formación de los cuerpos multivesiculares. La proteínas anexina 1 actúa anclando el retículo endoplasmático a los cuerpos multivesiculares. Cuando se fosforila se ancla a una proteínas de la membrana del retículo, la tirosina fosfatasa 1B. Este contacto es esencial para incluir a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en las vesículas internas de los cuerpos multivesiculares. También es importante la anexina 1 para la transferencia de colesterol desde el RE hasta los cuerpos multivesiculares. Los contactos retículo-lisosomas son lugares donde se encuentran mTORC1, y permiten sentir los niveles de colesterol.
Retículo endoplasmático-apatrato de Golgi
Los contactos entre retículo y Golgi sirven para transferir lípidos, por ejemplo la ceramida, fosfatidil insositol, y otros se envía desde el retículo al Golgi. Estas transferasas se unen a las proteínas que anclan el retículo al Golgi.
Otros
Se han encontrado otros contactos entre las membranas de los peroxisomas y las mitocondrias, probablemente relacionadas con el metabolismo de lípidos, entre los endosomas y los peroxisomas, y entre cloroplastos y otros compartimentos celulares. También hay transferencia de lipidos desde las gotas de grasa a las mitocondrias. Esto ocurre para la degradación por beta-oxidación y también en sentido contrario para la protección de las mitocondrias de la toxicidad lipídica. Los contactos entre peroxisomas y lisosomas juega un papel importante en la regulación del colesterol. Recientemente se ha implicado a los lisosomas en la división de las mitocondrias.
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