Atlas de histología vegetal y animal

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La célula. 8. Ciclo celular.

FASE G1

La fase G1 (G viene de "gap") es el periodo del ciclo celular que abarca desde que una célula nace hasta que comienza la fase S. Durante la fase G1 la célula comprueba las condiciones en las que se encuentra la célula, y decide si continuar con el ciclo celular, detenerlo o abandonarlo. No sólo son importantes las condiciones actuales, sino también las previas, en las que estuvo la célula madre de la que derivan. En un organismo multicelular el avance del ciclo celular está enormemente condicionado por las señales externas a la célula, como por ejemplo el estado de adhesión de la célula a otras células o la matriz extracelular, o aquellas señales que emiten otras células del propio organismo, como, por ejemplo, los factores tróficos. Las señales internas a la propia célula son moléculas que informan del estado de salud celular, de si hay una correcta dotación de elementos celulares tras la división, de si hubo una segregación correcta de los cromosomas, etcétera. Si ambos tipos de señales son propicios la proliferación va a continuar, es decir, la célula crecerá en tamaño y se preparará para entrar en la fase S, y finalmente entrará en la fase S.

1. Abandono del ciclo celular

Sin embargo, la mayoría de las células de un organismo pluricelular adulto no se dividen constantemente, sino que abandonan el ciclo celular en la fase G1, temporal o permanentemente. Abandonar el ciclo celular supone que la célula se va a diferenciar, o a quedar quiescente, o a sufrir un periodo de senescencia o a morir por apoptosis (Figura 1). Cuando la célula queda detenida en estado quiescente se dice que está en fase G0. Algunos tipos celulares pueden retomar el ciclo celular a partir de los estados de quiescencia, incluso desde célula diferenciada. En G1, la adquisición de un estado quiescente no sólo supone la expresión de una serie de genes propios, sino también la represión de aquellos que llevan a la diferenciación, senescencia o apoptosis. Desde la senescencia o desde la apoptosis la célula no puede reiniciar el ciclo celular. Una de las características de las células en quiescencia es que tienen una fuerte represión de la expresión génica, sobre todo de aquellos genes implicados en el ciclo celular. Además de estas cuatro decisiones posibles que se pueden tomar en la fase G1, hay una quinta: continuar con el ciclo celular.

Fase G1
Figura 1. Esquema de las posibles salidas de una célula desde la fase G1 (Modificado de Blomen y Boonstra, 2007).

2. Puntos de control

Todas las decisiones que puede tomar una célula en la fase G1 dependen de la actividad de determinados complejos moleculares denominados puntos de control, que la célula debe ir pasando para entrar en la fase S. Cuando uno de ellos no se pasa se dice que la célula ha tomado una decisión, pero si no se detiene en ninguno de ellos la célula entrará en fase S y se dividirá, siendo éste el camino por defecto. Los sistemas moleculares en los puntos de control han de ser rápidos, completos e irreversibles.

Las moléculas que mantienen la progresión del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas o CdKs (Cyclin-dependent kinases ). Estas enzimas, se han encontrado 9 diferentes en las células eucariotas, necesitan estar unidas a unas proteínas denominadas ciclinas y además ser activadas por fosforilación. Una vez activadas son las responsables de fosforilar numerosos sustratos, entre los que se encuentran los inhibidores del avance del ciclo celular, inactivándolos, y permitiendo así que el ciclo progrese. Las ciclinas deben su nombre a que son moléculas que se sintetizan de forma periódica, cíclica, durante el ciclo celular y se han encontrado hasta 16 ciclinas diferentes en las células eucariotas, siendo las más importantes para el avance del ciclo celular las A, B, D y E. Las ciclinas D (hay 3) y E (hay 2) son importantes para el avance de la fase G1. Tras mitosis los niveles de ciclina D son muy bajos por degradación de la molécula y por la baja expresión de su gen. Al contrario que otras ciclinas, los niveles de ciclina D no dependen del ciclo celular sino de factores de crecimiento del medio ambiente. Así, la concentración de la proteína ciclina D puede aumentar por mitógenos, por aumento de la traducción de su ARN mensajero y por defosforilación y aumento de su estabilidad.

Centrosoma y ciclo celular
Centrosoma y ciclo celular.

Los complejos CdK4/ciclina D (D/CDK4) , CdK6/ciclina D (D/CDK6) actúan fosforilando al factor de transcripción Rb (retinoblastoma) , y ésta sobre E2F (Figura 2). La hiperfosforilación de este factor es esencial para el paso de todos los puntos de control y por tanto el inicio de la fase S. Si no está hiperfosforilado, la célula pasa a la fase G0, o estado quiescente, para que, una vez arreglados los problemas, la célula continúe hasta la fase S. El concepto de punto de restricción se introdujo en 1974 por A. Pardee. Es un momento crítico en G1. Si este punto se pasa, la célula entra irremediablemente en la fase S. Es importante porque una vez iniciada la replicación del ADN en la fase S ya no hay vuelta atrás y la célula se dividirá.

Fase G1
Figura 2. Interacción entre Rb, CDK-ciclinas y E2F en el punto de restricción.

Hoy se sabe que existen al menos tres puntos de control importantes que afectan al avance de la fase G1. El primero es en las células recién formadas, al principio de G1, donde se comprueba si Rb está hiperpolarizada. Esta hiperfosforilación se da en la fase M de la célula madre y siempre que haya presencia de mitógenos. Este el punto P1. Hay un segundo punto para aquellas células que entran en G0, donde la célula se detiene , e intenta hiperfosforilar de nuevo a Rb. Si lo consigue cruza el llamado punto P2. Por último, hay un punto P3 que se encuentra al final de G1. En P3 se comprueba que no hay daños en el ADN. Si los hay, la célula no entra en la fase S.

En este entramado molecular se integran señales indicadoras de las condiciones externas, como la cantidad de nutrientes, señales tróficas, etcétera, e internas como si el ADN está dañado o no, o si la célula ha alcanzado un tamaño apropiado. Si todo es correcto, dichos puntos se sobrepasarán y se comenzará la fase S. Si no, hay diversos tipos de inhibidores que detienen el ciclo. Uno de ellos es el p53, un factor de transcripción que está dañado en numerosos tipos de cánceres. Cuando hay daño del ADN celular, estrés celular, cambios de pH u otras alteraciones celulares, aumenta su concentración y provoca la activación del gen p21, el cual a su vez impide la fosforilación de Rb, y por tanto la célula no comienza la fase S. Hay que tener en cuenta que las células tienen memoria de lo que pasó a su célula madre. Así daños en el ADN durante la replicación del ADN en la célula madre detendrá la fase G1 de las células hijas. Igualmente una falta de mitógenos en la fase G1 de la célula madre detendrá a las células hijas en G1. Mitógenos y daños en el ADN afectan a la fosforilación de Rb en la fase M de la célula madre, y por tanto al avance de la fase G1 de las células hijas.

Pero, como dijimos, la mayoría de las células de un organismo adulto no están en permanente proliferación. Ello es debido a que existen inhibidores de las Cdk/ciclinas de la fase G1.

3. Licencia de los orígenes de replicación

Otro proceso que ocurre durante la fase G1 es establecer las licencias para los futuros orígenes de replicación. Es decir, dar permiso, mediante complejos moleculares, que se unen a los puntos del ADN donde se iniciará la replicación del genoma de la célula durante la fase S.En eucariotas hay numerosos orígenes de replicación. El licencimiento de los orígenes empieza con el complejo ORC (origin recognition complex), luego se unen las proteínas CDC6 y CDT1, que cargan al menos dos exámeros de la helicasa replicativa MCM. Una vez unida la MCM ya no hace faltan las otras moléculas. Todas estas proteínas están bajo control del factor de transcripción E2F (Figura 2). En las levaduras, si se mutan las proteínas del licenciamiento de los orígenes de replicación, las células siguen entrando en fase S y se dividen, pero el ADN no se replica. En las células de mamíferos, sin embargo, parece que hay en el punto de restricción un mecanismo para comprobar que se han producido suficientes licenciamientos antes de entrar en la fase S.

Bibliografía

Blomen VA, Boonstra J. 2007. Cell fate determination during G1 phase progression. Cellular and molecular life sciences. 64:3084-3104.

Hume S, Dianov GL, Ramadan K. 2020. A unified model for the G1/S cell cycle transition. Nucleic acid research. 48: 22.

Matson JP, Cook JG. 2017. Cell cycle proliferation decisions: the impact of single cell analyses. The FEBS journal. 284: 362-375.

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