La fase G1 (G viene de "gap") es el periodo del ciclo celular que abarca desde que una célula nace hasta que comienza la fase S. Durante la fase G1 la célula comprueba las condiciones en las que se encuentra, y decide si continuar con el ciclo celular, detenerlo o abandonarlo. No sólo son importantes las condiciones actuales, sino también las previas, en las que estuvo la célula madre de la que deriva. En un organismo multicelular el avance del ciclo celular está enormemente condicionado por las señales externas a la célula, como por ejemplo el estado de adhesión de la célula a otras células o la matriz extracelular, o aquellas señales que emiten otras células del propio organismo, como, por ejemplo, los factores tróficos, factores de supervivencia, nutrientes, etcétera. También por señales internas a la propia célula, que son moléculas que informan del estado de salud celular, de si hay una correcta dotación de elementos celulares tras la división, de si hubo una segregación correcta de los cromosomas, etcétera. Si ambos tipos de señales son propicios la proliferación va a continuar, es decir, la célula crecerá en tamaño y se preparará para entrar en la fase S, y finalmente entrará en la fase S.
Una importante función de G1 es acoplar la división con el crecimiento celular. Así, cuanto más pequeña es una célula más tiempo pasará en G1, aunque esto depende del tipo celular. El tamaño se suele medir por la célula por la concentración de algunas moléculas, a menor tamaño más concentración. Parece posible que las células disparen el avance del ciclo celular cuando determinadas moléculas inhibidoras disminuyen su concentración por debajo de un umbral, debido al aumento de tamaño del citoplasma. Sin embargo, las moléculas activadoras mantendrían una concentración constante por una producción constante.
1. Abandono del ciclo celular
Sin embargo, la mayoría de las células de un organismo pluricelular adulto no se dividen constantemente, sino que abandonan el ciclo celular en la fase G1, temporal o permanentemente. Abandonar el ciclo celular supone que la célula se va a diferenciar, o a quedar inactiva ("quiescente"), a entrar en periodo de senescencia o a morir por apoptosis (Figura 1). Cuando la célula queda detenida en estado quiescente se dice que está en fase G0. Algunos tipos celulares pueden retomar el ciclo celular a partir de los estados de quiescencia, incluso desde célula diferenciada. En G1, la adquisición de un estado quiescente no sólo supone la expresión de una serie de genes propios, sino también la represión de aquellos que llevan a la diferenciación, senescencia o apoptosis. Una de las características de las células en quiescencia es que tienen una fuerte represión de la expresión génica, sobre todo de aquellos genes implicados en el ciclo celular. Desde la senescencia o desde la apoptosis la célula no puede reiniciar el ciclo celular. Además de estas cuatro decisiones posibles que se pueden tomar en la fase G1, hay una quinta: continuar con el ciclo celular.
2. Puntos de control
Todas las decisiones que puede tomar una célula en la fase G1 dependen de la actividad de determinados complejos moleculares denominados puntos de control, que la célula debe ir pasando para entrar en la fase S. Cuando uno de ellos no se pasa se dice que la célula ha tomado una decisión, pero si no se detiene en ninguno de ellos la célula entrará en fase S y se dividirá, siendo éste el camino por defecto. Los sistemas moleculares en los puntos de control han de ser rápidos, completos e irreversibles. El concepto de punto de restricción se introdujo en 1974 por A. Pardee. Es un momento crítico en G1. Si este punto se pasa, la célula entra irremediablemente en la fase S. Es importante porque una vez iniciada la replicación del ADN en la fase S ya no hay vuelta atrás y la célula se dividirá.
Las moléculas que mantienen la progresión del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs (Cyclin-dependent kinases). Estas enzimas, se han encontrado 9 diferentes en las células eucariotas, necesitan estar unidas a unas proteínas denominadas ciclinas y además ser activadas por fosforilación. Una vez activadas son las responsables de fosforilar numerosos sustratos, entre los que se encuentran los inhibidores del avance del ciclo celular, inactivándolos, y permitiendo así que el ciclo progrese. Las ciclinas deben su nombre a que son moléculas que se sintetizan de forma periódica, cíclica, durante el ciclo celular. En el punto de control G1/S actúan las CDK4/6-ciclina D y CDK2-ciclina E (Figura 2)
3. Licencia de los orígenes de replicación
Otro proceso que ocurre durante la fase G1 es establecer las licencias para los futuros orígenes de replicación. Es decir, dar permiso, mediante complejos moleculares, que se unen a los puntos del ADN donde se iniciará la replicación del genoma de la célula durante la fase S. En eucariotas hay numerosos orígenes de replicación. El licencimiento de los orígenes empieza con el complejo ORC (origin recognition complex), luego se unen las proteínas CDC6 y CDT1, que cargan al menos dos exámeros de la helicasa replicativa MCM. Una vez unida la MCM ya no hace faltan las otras moléculas. Todas estas proteínas están bajo control del factor de transcripción E2F (Figura 2). En las levaduras, si se mutan las proteínas del licenciamiento de los orígenes de replicación, las células siguen entrando en fase S y se dividen, pero el ADN no se replica. En las células de mamíferos, sin embargo, parece que hay en el punto de restricción un mecanismo para comprobar que se han producido suficientes licenciamientos antes de entrar en la fase S.
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Bibliografía ↷
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Bibliografía
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Hume S, Dianov GL, Ramadan K. 2020. A unified model for the G1/S cell cycle transition. Nucleic acid research. 48: 22.
Matson JP, Cook JG. 2017. Cell cycle proliferation decisions: the impact of single cell analyses. The FEBS journal. 284: 362-375.
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Ciclo celular 
