Atlas de histología vegetal y animal

¿Por qué el tamaño de los organismos de la misma especie es similar, y entre cada especie es distinto?, ¿por qué existe proporcionalidad entre los órganos de un organismo como por ejemplo la longitud de las extremidades en humanos respecto a su cuerpo?, ¿por qué incluso en los organismos que crecen constantemente hay órganos que tienen unas dimensiones establecidas, como las hojas o los frutos de los árboles? En última instancia estas características dependerán del número y del tamaño de las células que componen cada órgano de cada organismo. Ya los primeros microscopistas observaron que los animales, o los órganos, más grandes lo eran porque tenían más células, no porque tuvieran células más grandes. Entonces ¿cómo es que las células tienen el tamaño tan semejante entre diferentes especies? Ésta es una pregunta aún no resuelta y, a pesar de que no se ha conseguido una teoría aceptada que explique el tamaño de las células, se han propuesto diversas hipótesis.

1. Balance entre división y crecimiento.

En un cultivo de células de un metazoo, o en organismos unicelulares, el tamaño de las células se conserva de generación en generación. En cada ciclo de división las células pasan por distintas fases (Figura 1). La fase G1 es la de crecimiento. En general, las células tienen que crecer el doble de su tamaño para dividirse y una vez conseguido comienzan la fase S, síntesis del ADN, y ya no pueden parar hasta dividirse y reducir su tamaño a la mitad. Se propone que el balance entre crecimiento y división es lo que determina el tamaño de la célula. Células con ciclo largo podrían crecer más, mientras que las células que se dividen rápidamente no les da tiempo a crecer más allá de un tamaño determinado. Cada tipo celular, de alguna manera, sabe que tiene que dividirse cuando ha alcanzado un tamaño determinado. Por tanto, existe un sensor que detecta un umbral de tamaño celular a partir del cual la célula entra irremisiblemente en división, y ese sensor se activa a un tamaño celular determinado en cada tipo celular, aunque dentro de un rango. Se ha demostrado experimentalmente que se produce el cruce de la fase G1 a la S cuando las células han alcanzado un tamaño celular determinado. El umbral de la señal que determina el tamaño celular debe ser un mecanismo molecular que puede variar en función del tipo celular. Así, esta medida es absoluta para la célula, es decir, es un asunto que resuelve cada célula de manera independiente.

2. Factores externos

Pero el tamaño depende también de las condiciones externas, como por ejemplo la disponibilidad de alimento, la temperatura o la presencia de factores de crecimiento. Las levaduras sometidas a ambientes enriquecidos en nutrientes aumentan el tamaño celular mientras que en medios pobres lo disminuyen. En moscas bajo condiciones experimentales diversas se ha encontrado que el tamaño celular y el número de células contribuyen al aumento del tamaño del organismo, sin saberse exactamente por qué. Así, moscas criadas en ambientes fríos son más grandes porque tienen las células más grandes, mientras que aquellas cultivadas con más alimento son más grandes porque tienen más células pero con tamaños normales. Por tanto, los resultados experimentales apuntan a que el tamaño celular depende del tipo celular que estemos considerando y de las condiciones en las que se encuentren.

A pesar de ello existe una variación funcional del tamaño de algunos órganos debido a un aumento del tamaño celular. Quizá el ejemplo más claro es lo que sucede con el tejido muscular, cuyas células aumentan de tamaño con el ejercicio, pero también los adipocitos cuando tienen acceso a comida abundante, o el hígado durante el embarazo por hipertrofia de los hepatocitos. Curiosamente la regeneración del hígado tras una lesión es por proliferación de los hepatocitos.

Hay otros factores externos que pueden controlar la relación entre división y crecimiento: los que favorecen la división o mitógenos y los factores de crecimiento. Por ejemplo, el factor de crecimiento similar a la insulina (insulin-like growth factor: IGF) parece controlar el tamaño celular. Cuando está mutado en ratones el tamaño celular disminuye pero también el número de células. Así, se tienen individuos que pueden ser un 50 % más pequeños que sus controles. Por otro lado el factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor: EGF) puede hacer que las células se dividan sin necesidad de crecimiento.

Una cuestión adicional es cómo mantener el volumen apropiado cuando es alterado por hinchamientos o retracciones debido a presiones osmóticas. La célula sabe qué tamaño debe alcanzar y también cómo mantenerlo. Como respuesta frente a presiones osmóticas con entrada o salida de agua de la célula y modificación de su volumen, se han propuesto varios sensores. Dichos sensores desencadenan respuestas celulares para restablecer el tamaño celular: densidad de moléculas e iones que afectan al metabolismo y disparan procesos osmóticos, o cambios mecánicos que afectan a los canales y transportadores de la membrana plasmática y que provocan cambios osmóticos en la dirección para restablecer el volumen original.

3. La ploidía

El número de copias de un genoma es otro factor que afecta al tamaño celular. Cuanta más ploidía (mayor número de copias del genoma) tiene una célula, mayor es su tamaño. En salamandras se pueden conseguir individuos pentaploides. Estos animales son igual de grandes que los diploides, pero sus células son más grandes, luego el cuerpo tiene menos células. Curiosamente existe proporcionalidad. Por ejemplo, un tetraploide tiene la mitad de células que un diploide y por tanto el doble de grandes. Podríamos pensar que es la cantidad de ADN lo que condiciona el tamaño celular. En las plantas se ha demostrado que las poliploidías producen células más grandes, pero tampoco se afecta al tamaño final de la estructura, simplemente se disminuye la tasa de mitosis.

4. La relación núcleo-citoplasma (N:C)

La relación entre el volumen del núcleo y del citoplasma está relacionada con la ploidía. El núcleo no es mayor en las células más grandes por lo que puede detectar mayor cantidad de una molécula determinada en el citoplasma, aunque en el citoplasma la molécula siempre esté a la misma concentración (Figura 2). De hecho las células poliploides tienen núcleos más grandes, así que podría ser que no fuera la cantidad de ADN sino el volumen nuclear lo que determinara en los organismos poliploides un mayor tamaño celular. De nuevo, ésta no puede ser la causa única puesto que en un organismo existen diversos tipos celulares con tamaños diferentes y tienen la misma dotación genética.

En los embriones hay estudios que indican que existe una relación entre el tamaño celular de los blastómeros (las células embrionarias) y las primeras transiciones en el embrión hacia los tres linajes celulares: endodermo, mesodermo y ectodermo. Parece que el tamaño y la forma celular contribuyen a la función y al proceso de diferenciación de las células. El zigoto es las célula más grande durante todo el desarrollo embrionario en la mayoría de los animales. Las primeras divisiones celulares a partir del zigoto, que darán los primeros blastómeros, se producen sin aumento de tamaño celular, lo que implica que las células van disminuyendo su tamaño tras cada división porque se reparten el citoplasma del cigoto.

Durante estas primeras fases del desarrollo embrionario ocurre un hecho relevante. Después de varias rondas de división hay cambio: el control materno inicial (los componentes citoplasmáticos) de las divisiones, pasan a control génico de las células embrionarias. Durante este proceso se activan cientos de genes. El tiempo en el que produce el control génico depende de las especies: varias horas en Drosophila, Xenopus y pez cebra, 1 a 2 días en ratones y humanos. Durante este proceso se observa un alargamiento del ciclo celular y se alcanza un umbral de la relación de volumen nuclear respecto al volumen celular (N:C).

Algo interesante de esta transición materna-génica es que no ocurre en todo el embrión al mismo tiempo, al menos en aquellos embriones con blastómeros con diferente tamaño. Esto se aprecia bien en anfibios. El proceso comienza en el polo animal, donde los blastómeros son más pequeños, y se va extendiendo hacia el vegetal, donde los blastómeros son más grandes. Los blastómeros están relativamente callados antes de llegar a un umbral de tamaño donde empieza la expresión génica, de hecho comienza un poco antes. Lo importante es que el tamaño celular es suficiente para disparar esta expresión génica. Reduciendo el tamaño celular de los embriones experimentalmente se ha observado que el control génico se activa antes, y que el adelanto depende de cuánto se haya reducido el tamaño celular.

La importancia de esto es que las primeras células en empezar la expresión génica son las ectodérmicas y las últimas las endodérmicas, luego el tamaño celular podría determinar la diferenciación de los linajes celulares. Se ha visto además en el nemátodo C elegans que el tamaño celular en sí mismo es capaz de generar polaridad celular y divisiones asimétricas. Así, cuando las células son pequeñas se dividen simétricamente y cuando son grandes asimétricamente. Se rompería la polaridad cuando las células son suficientemente pequeñas.

5. ¿Cuáles son los sensores del tamaño de los órganos?

Una consecuencia de estas observaciones es que pareciera que los organismos fueran capaces de medir las dimensiones de sus cuerpos y el tamaño de sus órganos para mantenerlos dentro de las proporciones característicos de su especie. Es curioso que cuando se manipulan las células para producir células más pequeñas en un órgano, por ejemplo acelerando la tasa de división, el tamaño del órgano seguirá siendo el mismo. Igual ocurre al contrario, cuando se incrementa el tamaño celular, el órgano será igual de grande pero con menos células. Probablemente se debe a una competición por los factores de crecimiento y de supervivencia, cuya concentración determina un umbral detectado por una vía molecular denominada hippo. La vía impide la sobredimensión de un órgano, y parece actuar tanto en las moscas como en los mamíferos. Existen especies que crecen siempre: algunos peces y las plantas. Sin embargo, en las plantas existen partes que sí tienen un crecimiento limitado como son las hojas. En peces con crecimiento indeterminado se ha encontrado que a partir de un tamaño se cambia el aumento del número de células por el aumento del tamaño de las células como principal factor de crecimiento.

También se ha propuesto que la cantidad de ribosomas es un sensor del tamaño celular. La mayoría de la energía celular se emplea en producir ribosomas. En las levaduras se ha encontrado que la cantidad de ribosomas depende de la cantidad de nutrientes, con lo que se adapta la capacidad de traducción (producción de proteínas) a los recursos existentes en el medio. Curiosamente la transcripción de otras proteínas no se ve afectada. En los metazoos parece que la cantidad de ribosomas también es un indicador del tamaño celular, pero las vías moleculares que afectan a su síntesis es multifactorial y difícil de desentrañar. Hay otras proteínas, como la ciclina E, que podrían actuar como sensores teniendo en cuenta no su concentración sino más bien su tasa de síntesis.

En resumen, parece haber un tamaño apropiado para las células, el cual puede variar dependiendo del tipo celular. Esto indicaría que cada célula necesita un tamaño óptimo para realizar su función. Este tamaño no parece deberse a condiciones físicas, sino más bien debido a cuestiones adaptativas, puesto que hay líneas celulares que pueden cambiar su tamaño en respuesta a estímulos. Otra idea que surge de la observación de que en un tejido hay tipos celulares con diferentes tamaños es que el control del tamaño celular podría ser una propiedad adquirida por la célula de forma autónoma.

Numerosas moléculas parecen afectar al tamaño celular complicando la interpretación de la respuesta celular frente a condiciones experimentales. No se ha encontrado un gen que controle por sí solo el tamaño, ni siquiera en organismos tan conocidos como las bacterias. La conclusión es que el tamaño celular puede estar condicionado por numerosos genes y cascadas de señalización con acciones confluentes. A pesar de ello deben existir unos sistemas sensores que se han mantenido durante la evolución y que mantienen a la mayoría de las células dentro de unos parámetros de tamaño característicos.

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