Atlas de histología vegetal y animal

Los queratinocitos son las células que forman la mayor parte de la epidermis, en humanos representan en torno al 95 % de las células epidérmicas. Tienen un origen ectodérmico y se organizan formando un epitelio estratificado plano queratinizado, aunque también forman los folículos pilosos. Son células que liberan muy poca matriz extracelular por lo que las membranas celulares de queratinocitos adyacentes suelen estar muy próximas. Esta proximidad se ve favorecida por los numerosos complejos de unión tipo desmosoma que permiten mantener la cohesión y la integridad de la epidermis. La principal familia de proteínas estructurales que sintetizan los queratinocitos de forma característica son las queratinas, un tipo de filamento intermedio del citoesqueleto. Los queratinocitos tienen un ciclo de vida típico desde la parte basal del epitelio donde nacen hasta la más superficial del epitelio donde se cornifican y mueren.

1. Morfología y diferenciación

La morfología de los queratinocitos no es constante a lo largo de su vida, que en humanos es de aproximadamente un mes. Esto es debido a que desde que nacen hasta que mueren siguen un viaje durante el cual se diferencian y cambian sus características moleculares y su función. Ese proceso ocurre progresivamente desde la parte basal de la epidermis, donde nacen, hasta la parte más superficial, donde mueren y terminan por desprenderse. Las diferencias morfológicas que ocurren en este proceso se manifiestan en forma de capas o estratos, los cuales agrupan a los queratinocitos que se encuentran en un estado de diferenciación similar. Los estratos, desde la parte más interna a la más superficial, son: basal, espinoso, granuloso y córneo. El grosor de estos estratos es variable, excepto el basal que es relativamente constante, y depende de la región del cuerpo donde se encuentre (Figura 1). El conjunto de estratos, es decir, la epidermis, puede variar desde unas 50 µm de espesor en las zonas corporales con poco rozamiento hasta más de 1 mm en las zonas como la planta de los pies o de las manos, donde el rozamiento es intenso.

2. Estrato basal o germinativo

El estrato basal o germinativo es una capa de una célula de espesor formada fundamentalmente por queratinocitos que se encuentra en la parte más interna de la epidermis (Figuras 2 y 3). Entre los queratinocitos del estrato basal hay otras células de la epidermis como son las células de Merkel y los melanocitos. Los queratinocitos del estrato basal son células polarizadas con una de sus superficies en contacto con la lámina basal, que es una capa de matriz extracelular que separa el epitelio del tejido conectivo subyacente. Los queratinocitos se unen a la lámina basal mediante hemidesmosomas y uniones focales, complejos moleculares donde se encuentran las moléculas de adhesión integrinas. Estas adhesiones permiten la estabilidad del epitelio y el control de la división y diferenciación de los queratinocitos. La lámina basal es asimétrica, con la cara a la cual se adhiere la epidermis, rica en lamininas, distinta de la que enfrenta a la dermis, rica en colágeno tipo IV.

Las integrinas más abundantes en los queratinocitos son las α2β1, α3β1 y α6β4. Otras se inducen durante procesos de reparación de heridas o ciertas patologías. Las integrinas se pueden expresar en estratos suprabasales sólo cuando hay una alta actividad proliferativa. En la epidermis normal las integrinas se expresan en el estrato basal y en la parte externa de la raíz del folículo piloso. Los hemidesomosomas contienen la integrina α6β4, asociada a la laminina, colágeno VII y colágeno XVII. La α2β1 aparece en las uniones entre células, donde une colágeno, α3β1 une laminina y se encuentra en la uniones focales establecidas entre los queratinocitos y la lámina basal, α5β1 une fibronectina, αvβ5 une vitronectina. Los hemisdesmosomas y las uniones focales interaccionan en el interior del queratinocito con filamentos intermedios y de actina, respectivamente. Los hemidesmosomas son uniones relativamente estables, mientras que las uniones focales son mucho más dinámicas. Aparte de la adhesión, estos complejos de unión se consideran como plataformas de señalización para los queratinocitos. En el estrato basal no hay uniones estrechas, pero sí uniones adherentes y desmosomas.

Los queratinocitos del estrato basal son los responsables de la síntesis de parte de la lámina basal. Pueden sintetizar y liberar colágeno tipo IV y laminina V. Además, las integrinas que se encuentran en los hemidesmosomas no son sólo para el anclaje de los queratinocitos, sino también para la organización de la propia lámina basal.

En el estrato basal se encuentran las células troncales (células madre adultas) de los queratinocitos, que dan lugar a los queratinocitos de la epidermis interfolicular, que es aquella región de la epidermis que carece de folículos pilosos o está entre entre ellos. Hay otra población de células madre que dan también queratinocitos y que se encuentran en los folículos pilosos. Estas células se diferencian en queratinocitos de los folículos pilosos. Estas dos poblaciones de células troncales se llaman interfoliculares y foliculares, respectivamente. Las células troncales foliculares pueden dar, además de queratinocitos, células del folículo piloso y células sebáceas, mientras que las interfoliculares sólo darán queratinocitos. Cuando hay daños en la epidermis, las células madre foliculares pueden migrar para generar a los queratinocitos de la epidermis interfolicular. El principal papel de las células madre es reponer los queratinocitos que se van perdiendo por renovación o por daños, de manera que se mantiene el número más o menos constante de queratinocitos en la epidermis. Las células troncales tienen una forma de redondeada a columnar, con un tamaño de unos 6 a 10 µm. Son más basófilas que el resto de células epidérmicas debido a su alto contenido en ribosomas y poseen numerosos filamentos intermedios y melanosomas en torno al núcleo.

La cadena β1 de las integrinas puede usarse como marcador de las células madre de los queratinocitos y de células que aún se están dividiendo (progenitoras o células amplificadoras pasajeras). La diferenciación del queratinocito y su separación de la lámina basal requiere de la regulación de las integrinas: deben ir desapareciendo. En condiciones normales las integrinas dejan de expresarse en los queratinocitos que no están en el estrato basal. La desaparición de la cadena β1 conlleva la pérdida de la polaridad del epitelio.

Las células troncales son indiferenciadas y pueden dividirse por mitosis para a) división simétrica para dar dos células troncales, b) división asimétrica para dar una célula progenitora y una célula troncal, c) producir dos células progenitoras. Las células madre se dividen realmente poco. La presencia de los hemidesmosomas unidos a colágeno tipo XVII y la unión laminina-integrina favorece la división simétrica y el mantenimiento de una población estable de células troncales en el estrato basal. La división extensa ocurre en la población de células progenitoras, también llamadas células amplificadoras pasajeras. Las figuras mitóticas que se observan en el estrato basal de la epidermis son mayormente debidas a la actividad de las células progenitoras, puesto que las células troncales se dividen poco en condiciones normales. Las células progenitoras de los queratinocitos se didviden más veces para finalmente diferenciarse todas ellas en queratinocitos, por lo que surgen numerosos queratinocitos a partir de una sola célula troncal. c-Myc es un gen clave que induce a las células madre a convertirse en células amplificadoras pasajeras.

La tasa de proliferación y diferenciación de las células troncales varía en función de las necesidades de reemplazo de la epidermis y también de otras circunstancias como heridas, rozamientos, etcétera. Suele haber una célula troncal por cada 35000 queratinocitos y suelen ser menos del 10 % de las células que forman estrato basal. Las células madre del estrato basal no están distribuidas de manera aleatoria sino en grupos. Estas agrupaciones no parecen depender de señales dérmicas. El contacto de los queratinocitos con la lámina basal parece ser un elemento regulador importante de la proliferación que se produce en este estrato. Cuando las integrinas, proteínas de adhesión que unen las células a la lámina basal, pierden el contacto con la lámina basal la célula migra hacia la parte superficial y cesa la proliferación, comenzando además el proceso de diferenciación. Se ha demostrado que las células progenitoras son menos adhesivas a la lámina basal que las células madre, puesto que cambian la expresión del tipo de integrinas.

3. Estrato espinoso

Inmediatamente superficial al estrato basal está el estrato espinoso (Figuras 2 y 3). Este estrato está formado por queratinocitos con aspecto más o menos poliédrico y de unos 10 a 15 µm de diámetro, más grandes que los del estrato basal, con un citoplasma más eosinófilo y con uno o dos nucléolos muy patentes. En el citoplasma se pueden observar numerosos haces de filamentos de queratina, denominados tonofilamentos, que se ensamblan en filamentos visibles al microscopio óptico denominados tonofibrillas, las cuales ayudan a la eosinofilia del citoplasma. En este estrato los queratinocitos se llaman espinosos porque poseen desmosomas (Figura 4) y uniones adherentes que se disponen de manera radial estableciendo contactos entre células contiguas y que están conectados intracelularmente mediante las tonofibrillas. Estos contactos se asemejan a espinas cuando se observan al microscopio. Las proteínas de adhesión célula-célula en estos complejos de unión son las cadherinas. Los queratinacitos expresan cadherinas E y P presentes en las uniones adherentes. También existen entre los queratinocitos uniones en hendidura que favorecen la sincronización de la diferenciación entre los queratinocitos recién formados y que han perdido el contacto con la lámina basal.

Los queratinocitos expresan queratinas como proteínas características en su citoplasma. Las queratinas forman una red en el citoplama que conecta el entramado perinuclear con los desomosomas y hemidesmosomas. Esta familia de proteínas está formada por al menos 20 genes que se expresan según el estado de diferenciación del queratinocito. La expresión del tipo de queratinas cambia a medida que los queratinocitos se desplazan hacia la superficie. Así, el abandono del estrato basal supone el cambio de expresión de las queratinas K5 y K14 por las K1 y K10. Hacia la parte más superficial del estrato espinoso los queratinocitos adquieren una morfología más aplanada, lo que se atribuye al cambio progresivo en el tipo de queratinas sintetizadas, y a su interacción con otras proteínas como la filagrina y los complejos de unión.

El estrato espinoso es más ancho en las zonas sometidas a rozamientos. Esto depende de la tasa de proliferación en el estrato basal. Cuando ésta aumenta, también aumenta el número de células del estrato espinoso.

4. Estrato granuloso

En las capas más superficiales del estrato espinoso los queratinocitos cambian su expresión génica y empiezan a producir gránulos de querato-hialina, formándose el estrato granuloso. Las células granulosas sufren la degradación de su núcleo y orgánulos, mientras su citoplasma prácticamente se llena de queratina. Este estrato es relativamente delgado, de unos 15 µm, y está formado por queratinocitos muy aplanados con numerosos gránulos de querato-hialina. Estos gránulos tienen forma poligonal, no están rodeados de membrana, son altamente basófilos y están constituidos por proteínas como la filagrina y tricohialina, las cuales estimulan la aglomeración de los tonofilamentos. Esta agrupación de los filamentos intermedios va aumentando, refuerza la barrera cutánea, y marca el inicio de la cornificación o queratinización.

También en el estrato granuloso se observan los cuerpos lamelares (también llamados cuerpos de Odlan, queratinosomas o gránulos rodeados de membrana). Estos cuerpos no están presentes en la capa germinal y empiezan a aparecer en el estrato espinoso de forma progresiva, alcanzando su máximo desarrollo en el estrato granuloso. Los cuerpos lamelares son orgánulos formados por pilas de láminas de lípidos, de 100 a 300 nm, con una estructura interna lamelar. Finalmente se fusionarán con la membrana plasmática y su contenido se libera al espacio extracelular. Los cuerpos lamelares se forma a partir de vesículas que se originan en el aparato de Golgi. Contienen lípidos polares, glicoesfingolípidos, esteroles libres, fosfolípidos, y enzimas catabólicas. Los cuerpos lamerales se exocitan y sus componentes son modificados externamente para organizar capas paralelas a la superficie. La envuelta celular de lípidos sirve como andamiaje para ello. Tras la transformación quedan sobre todo ceramidas, ácidos grasos, y colesterol. Los cuerpos lamelares realizan su función en el estrato córneo y está relacionada con los procesos de descamación y con la formación de la capa de impermeabilidad.

Otra estructura típica de los queratinocitos del estrato granuloso es la denominada envuelta. Durante las últimas etapas de la diferenciación celular se produce un aumento de la permeabilidad al calcio y a otros iones, lo cual dispara la activación de las transglutaminasas, ayudadas por la proteína involucrina y loricrina, que provocan la formación de una estructura proteica bajo la membrana plasmática denominada envuelta. Esta estructura va creciendo en grosor a medida que el queratinocito degenera y es importante para organizar los filamentos de queratina paralelos a la superficie de la epidermis, que se van produciendo en el interior del queratinocito, y para enlazar dichos filamentos a los depósitos lipídicos extracelulares de los cuerpos lamelares.

En el estrato granuloso se forman uniones estrechas entre los queratinocitos, lo que ayuda a establecer una barrera sellada, permitiendo sólo el paso de moléculas de pequeño tamaño e iones. Los queratinocitos de la capa granular mueren finalmente por un proceso denominado cornificación, que es diferente al de apoptosis, y se convierten en una célula cornificada anuclear. En la cornificación participan proteínas como la loricrina e involucrina, las cuales forman agregados cada vez mayores que terminan por destruir el núcleo y los orgánulos celulares. Pero antes de morir los queratinocitos sintetizan proteínas y lípidos que contribuyen a la creación de la barrera más superficial de la epidermis. El entramado proteico intracelular, junto con los desmosomas, forman el denominado corneodesmosoma, crucial para formar la barrera superficial.

El estrato lúcido es una capa de transición entre el estrato granuloso y el córneo. Se puede observar en las zonas donde hay un mayor rozamiento, como la planta de los pies.

5. Estrato córneo

El estrato está formado por los queratinocitos degenerados que algunos autores denominan corneocitos (Figuras 2 y 3). Están conectadas por desmosomas (corneodesmosomas) y embebidos en una matriz extracelular enriquecida en lípidos no polares organizados en capas. En la última etapa, los corneocitos pierden el núcleo, se llenan de queratina, y se rodean por una capa celular cornificada formada por una envuelta de proteínas entrelazadas, además de por una envuelta de lípidos unidos covalentemente (Figura 5).

El grosor del estrato córneo depende del grosor general de la epidermis, de manera que cuantos más queratinocitos se produzcan más grueso será el estrato córneo. La muerte celular de las células del estrato granuloso provoca la pérdida progresiva de desmosomas a lo largo del estrato córneo, lo que conlleva descamación o desprendimiento de los restos celulares. La filagrinaes una proteína que se agrega a la queratina en haces muy prietos, lo que provoca que la célula colapse en una forma aplanada. Filagrina y queratina constituyen juntas el 80 al 90 % de la masa proteica de la epidremis. Los lípidos de los cuerpos lamelares liberados en el estrato granuloso van modificándose extracelularmente y en el estrato córneo están formados por un 50% de ceramidas, un 25 % de colesterol y el resto son ácidos grasos libres y algunas enzimas antimicrobianas. Hay muy pocos fosfolípidos en comparación con otros estratos.

El estrato córneo protege frente a la desecación, patógenos y daños físicos y químicos. El procesamiento extracelular de lípidos en los cuerpos lamerales es importante para la epidermis. Por ejemplo, el glicerol que se forma a partir de los lípidos es un agente hidratante. Los ácidos grasos libres contribuyen a la acidez de este estrato, pH que en humanos es próximo a 5. Este valor es importante porque regula la actividad de diversos enzimas que se localizan en este estrato. Por último, la conversión de colesterol sulfato a colesterol es importante para regular el proceso de descamación. Estos lípidos secretados se organizan formando una serie de estratos continuos que hacen posible la impermeabilidad.

6. Funciones

Los queratinocitos forman la epidermis de la piel y la principal función de la piel es crear una barrera entre el medio externo y el interno del organismo. Protege al organismo frente a daños mecánicos, luz ultravioleta, sustancias químicas y abrasiones. Es muy importante el papel de la epidermis a la hora de evitar la desecación y frente a patógenos. Además, es un tejido muy activo en la reparación de heridas.

Barrera frente a desecación

Esta función reside sobre todo en el estrato córneo. Se hace el símil de que al igual que una pared hecha de ladrillos y mortero protege, también lo hace este estrato hecho de queratinocitos (ladrillos) y lípidos extracelulares (mortero).

Barrera frente a patógenos

La epidermis es una barrera que los patógenos tienen que salvar antes de poder entrar en el organismo. Pero además los queratinocitos liberan citocinas inhibidoras que neutralizan patógenos y, cuando hay daños, favorecen la inflamación y activan las células de Langerhans, las cuales son células de la epidermis presentadoras de antígenos.

Pigmentación

La pigmentación de la piel tiene como misión proteger frente a los rayos ultravioleta. La pigmentación depende de la producción de melanina por parte de los melanocitos. Esta producción de melanina y su liberación, además de por factores externos, está controlada en parte por moléculas liberadas de forma paracrina por los propios queratinacitos. Los melanocitos son unas células muy escasas de la epidermis que se sitúan en el estrato basal y en los folículos pilosos. Los melanocitos se distribuyen de manera dispersa por la epidermis y la melanina que producen la incluyen en unos orgánulos denominados melanosomas. Los melanosomas se distribuyen por el citoplasma y prolongaciones citoplasmáticas de los melanocitos que se emiten entre los queratinocitos. Los melanosomas son liberados y captados por el queratinocitos. El color final de la piel depende sobre todo de la producción de melanosomas y de su distribución. Un color homogéneo y más oscuro se debe a que los melanosomas son exocitados y captados por los queranitocitos próximos a los melanosomas. Se estima que cada melanocito surte de melanosomas a un promedio de unos 45 queratinocitos. Una vez captados los melanosomas, los queratinocitos siguen su desplazamiento normal hacia las capas superiores donde la melanina se irá acumulando, incluso en la capa de estrato córneo. Así, la pigmentación de la piel depende de la cantidad de melanosomas que contengan los melanocitos y la que contengan los queratinocitos.

Reparación de heridas

Tras una herida los queratinocitos pasan de un estado sedentario a uno donde se desplazan lateralmente. Esto parece estar mediado por su desconexión de la membrana basal (pérdida de los hemidesmosomas y cambio en la expresión de integrinas) y por la recepción de citocinas liberadas por otras células. Esto permite a los queratinocitos desplazarse por la superficie de la zona dañada y sellarla.

Receptores sensoriales

Las terminaciones nerviosas libres intraepidérmicas se han relacionado con la transducción del dolor, temperatura y picor tanto en la piel glabra como en la pilosa. Son dendritas no mielinizadas cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios sensoriales espinales y ganglios trigéminos. Estas fibras forman un plexo llamado entramado de Langerhans en los estratos basal, espinoso y granular de la epidermis. Sólo algunas terminan en el estrato córneo. Estas terminaciones son capaces de liberar sustancias que potencian del desarrollo, proliferación y diferenciación de los queratinocitos. En contrapartida, los queratinocitos liberan fatores neurotrógicos que ayudan a mantener tales terminaciones.

La función de los queratincitos no se reduce a esta interacción trófica o soporte físico de estas terminaciones nerviosas. Los queratinocitos podrían participar en la captación de información, especialmente en procesos mecánicos perjudiciales. Hay evidencias experimentales que lo sugieren. Por ejemplo, la estimulación de un sólo queratinocito de la piel desencadena actividad neuronal en los ganglios dorsales, los emisores de fibras a la epidermis. Otros experimentos han demostrado que la activación de los queratinocitos puede estimular a las fibras nerviosas. Los queratinocitos podrían actuar como mecanorreceptores y quimiorreceptores que pasarían la informanción a las terminaciones nerviosas. Los queratinocitos podrían iniciar respuestas nociceptoras. La transmisión de información desde los queratinocitos a las prolongaciones nerviosas podría ser por contactos físicos de las membranas plasmáticas observados con microscopios electrónicos. Estos contactos parecen organizarse a modo de sinapsis, con vesículas presentes en el lado del queratinocito, luego podrían funcionar como medio de comunicación entre ambos elementos.

• Bibliografía ↷

  • Eckert RL, Rorke EA. 1989. Molecular biology of keratinocyte differentiation . Environmental health perspectives 80:109-116.

    Grinnell F. 1992. Wound repair, keratinocyte activation and integrin modulation. Journal of cell sciences 101:1-5.

    Madison KC. 2003. Barrier Function of the Skin: "La Raison d’EŒtre’" of the Epidermis.The journal of investigative dermatology 121: 231-241.

    Nemes Z, Steinert PM. 1999. Bricks and mortar of the epidermal barrier. Experimental and molecular medicine 1: 5-19.

    Proksch E, Brandner JM, Jensen J-M. 2008. The skin: an indispensable barrier. Experimental dermatology 17: 1063–1072.

    Rousselle P, Laigle C, Rousselet G. 2022. The basemen membrane in epidermal polarity, stemmness, and regeneration. American journa of physiology. Cell physiology. 323: C1807-C1822. DOI: 10.1152/ajpcell.00069.2022

    Simpson CL, Patel DM, Green KJ. 2011. Deconstructing the skin: cytoarchitectural determinants of epidermal morphogenesis. Nature reviews in molecular and cell biology 12:568-580.

    Talagas M, Lebonvallet N, Leschiera R, Marcorelles P, Misery L. 2018. What about physical contacts between epidermal keratinocytes and sensory neurons? Experimental dermatology. 27: 9-13.

    Yamaguchi Y, Brenner M, Hearing VJ. 2007. The Regulation of Skin Pigmentation. Journal of biological chemistry 282:27557-27561.