Atlas de histología vegetal y animal


La célula. Ampliaciones

AUTOFAGIA

La autofagia es un proceso, presente en todas las células eucariotas, por el cual se eliminan moléculas y orgánulos intracelulares en los lisosomas. La palabra autofagia fue acuñada por C. de Duve en 1963 y significa comida (fagia) propia (auto). El papel de la autofagia es múltiple. Existe un nivel basal de autofagia que actúa como mecanismo de control de calidad en la célula eliminando aquello que resulte defectuoso; es un mecanismo de ajuste del metabolismo celular al estatus nutricional de la célula. Así, participa en procesos naturales como en el metabolismo energético, reciclado de orgánulos, regulación del crecimiento, inicio del desarrollo embrionario, envejecimiento, etcétera. Pero además, la autofagia se activa también cuando hay algún tipo de estrés celular, infección por patógenos o malformaciones celulares internas. Todas estas vías convergen en una maquinaria molecular llamada genéricamente como genes relacionados con la autofagia. Más de 30 genes se han identificado en levaduras que están implicados en la autofagia, entre los que destacan los genes Atg.

Tipos

Aunque el término autofagia se utiliza normalmente para hablar de macroautofagia hay que tener en cuenta que existen otros tipos de autofagia en las células:

Macroautofagia. Proceso mediante el cual se engloban elementos citoplasmáticos en un compartimento delimitado por una doble membrana. Este compartimento resultante se denomina autofagosoma y se fusionará con un lisosoma donde se degrada su contenido, además de la membrana interna del autofagosoma.

Microautofagia. En este caso la membrana del lisosoma forma pequeñas invaginaciones que se desprenden de la membrana y quedan en el interior del lisosoma, donde son degradadas. En estas invaginaciones se incorpora material citosólico.

Autofagia mediada por chaperonas. Mediante este proceso se incorporan proteínas citosólicas al lisosoma gracias a un transportador localizado en la membrana del lisosoma.

Crinofagia. Este proceso supone la fusión de vesículas destinadas a la exocitosis con el lisosoma.

Autofagia

Macroautofagia. Tras la aparición del fagóforo se produce el cierre de sus membranas y se forma el autofagosoma, que está rodeado por una doble membrana. Tras esto, puede fusionarse con un endosoma formándose un anfisoma. En cualquier caso el paso final es fusionarse con un lisosoma para formar el autolisosoma, donde se degrada su contenido y la membrana interna. (Modificado de Klionsky 2007).

Autofagia

Distintos tipos de autofagia. (Modificado de Eskelinen 2008).

Inducción y proceso

La autofagia se estimula en una variedad de situaciones de estrés como la falta de alimento, la falta de factores de crecimiento, infecciones, estrés oxidativo o hipoxia. La autofagia se puede inducir experimentalmente, por ejemplo mediante la eliminación de aminoácidos de la dieta de la célula. También existe un proceso basal y permanente de autofagia en todas las células.

El mecanismo mejor conocido es el de la macroautofagia. Comienza con la formación de una cisterna membranosa proveniente del retículo endoplasmático que formará una estructura denominada fagóforo o membrana de aislamiento. El fagóforo se origina a partir de un dominio particular de las cisternas del retículo denominado omegasoma. Las membranas del fagóforo reconocen a las moléculas u orgánulos que van a ser degradados. Hay casos en que este tipo de inducción es provocado por parte de la partícula u orgánulo que será degradado. Las membranas del fagóforo crecerá en extensión y terminará por unir sus extremos para formar un compartimento cerrado denominado autofagosoma, que posee doble membrana. El crecimiento tanto del fagóforo como del autofagosoma se produce por incoporación de lípidos y proteínas desde la membrana plasmática, desde el compartimento ERGIC, desde el aparato de Golgi (hay glúcidos con enlaces tipo O) y desde algunas vesículas. El autofagosoma puede recibir vesículas desde los endosomas o puede llegar a fusionarse directamente con ellos, tanto tempranos como tardíos. Los endosomas aportan proteínas lisosomales y bombas de protones, lo que va provocando la acidificación del fagosoma. Al compartimento resultante se le denomina anfisoma. Como último paso, el anfisoma se fusiona con los lisosomas permitiendo la degradación del contenido interno del autofagosoma junto con su membrana interna. Al compartimento que se crea tras la fusión se le denomina autolisosoma.

Quedan dudas sobre el origen de las membranas del fagóforo. Hay dos posibilidades: que se forme a partir del retículo endoplasmático o como resultado de la fusión de vesículas intracelulares. Curiosamente las membranas del autofagosoma carecen de proteínas integrales. En las levaduras parecen originarse a partir de una estructura permanente, un compartimento perivacuolar denominado estructura preauofagosómica (PAS). Tampoco se sabe con exactitud si la macroautophagia es inespecífica o si también tiene capacidad de seleccionar a los orgánulos que va a incorporar en su interior.

Funciones

La autofagia en condiciones normales favorece el mantenimiento u homeostasis celular, mientras que en situaciones de estrés es una respuesta para la supervivencia celular en esas condiciones adversas.

Papel en homeostasis

Se sabe que en ausencia de cualquier tipo de estrés celular existe un proceso basal de autofagia. Es, junto con los proteosomas, el principal mecanismo de degradar contenido celular. Mientras que la ruta ubiquitina-proteosma se especializa en degradar moléculas jóvenes, la autofagia se ha especializado en degradar moléculas que tienen una vida larga. Pero además es la única vía que degrada orgánulos completos tales como mitocondrias, peroxisomas o retículo endoplasmático. Existe un mecanismo no selectivo, que es basal y permanente, y otro selectivo que elimina estructuras dañadas. Este mecanismo selectivo actúa como control de calidad, asegurando a la célula un sistema de orgánulos en buen funcionamiento.

Algunas células a las cuales se les inhibe la autofagia se atrofian y mueren. En las plantas se ha demostrado también un nivel basal de autofagia, que cuando se inhibe provoca procesos de envejecimiento o senescencia acelerados, independientemente de las cantidades de nutrientes que añadamos. Es especialmente interesante destacar que la autofagia está alterada en enfermedades neurodegenerativas. Determinadas funciones tisulares, como la producción de surfactantes en pneumocitos II, neuromelanina en células dopaminérgicas, o la maduración de los eritrocitos dependen de la actividad autofágica. En las células musculares la autofagia tiene la misión de eliminar las mitocondrias defectuosas. La autofagia a veces lleva a la muerte celular como ocurre con las células mamarias, tras la lactancia.

Papel en estrés

El papel de la autofagia durante el estrés es favorecer la supervivencia de la célula, al menos a corto plazo. Lo que hace es degradar contenido intracelular de forma masiva con dos propósitos: disminuir el número de elementos que consumen energía y producir aminoácidos y otras moléculas para su uso en procesos esenciales. Sin embargo, la autofagia no es un proceso beneficioso a largo plazo, ya que si la situación de estrés se prolonga en el tiempo el proceso degradativo termina por deteriorar a la célula de manera irreversible. En realidad, lo que consigue es ganar tiempo durante una situación de estrés para que la célula o el organismo pueda contrarrestar dicho estrés.

Las situaciones de estrés por las que se dispara la autofagia son diversos:

Falta de alimentos. En los ratones todos los tejidos experimentan un aumento de la autofagia tras periodos de inanición, excepto el tejido nervioso. Los ratones que no tienen los genes para llevar a cabo la autofagia mueren tras el nacimiento, probablemente por el periodo sin alimento que tienen que soportar en ese momento.

Hipoxia cardiaca. Durante una hipoxia cardiaca hay primero un corte en la circulación que conlleva un periodo de falta de suministro de oxígeno y nutrientes, seguido por un proceso de recirculación donde la sangre vuelve a fluir. Durante la isquemia o hipoxia, se dispara la macroautofagia debido a la falta de alimento y de oxígeno, lo cual tiene un carácter protector frente a la muerte celular.

Infecciones. La macroautofagia es uno de los sistema de defensa celular más antiguos y es la primera línea de defensa frente a infecciones por protozoos, bacterias y virus. A la degradación de células extrañas por autofagia se le denomina xenofagia.

Bibliografía

Eskelinen G-L. 2008. New insights into the mechanisms of macroautophagy in mammalian cells. Internacional review of cell and mollecular biology. 266:207-247.

Klionsky DJ. 2007. Autophagy: from phenomenology to molecular understanding in less than a decade. Nature reviews in molecular and cell biology. doi:10.1038/nrm2245.

Liu Y,Bassham DC. 2012. Autophagy: pathways for self-eating in plant cells. Annual review of plan biology. 63:215-237

Murrow L, Debnath J. 2013. Autophagy as a stress-response and quality-control mechanism: implications for cell injury and human disease.Annual review of pathology. 8:105-137

Actualizado: 21-10-2017. 14:01