Atlas de histología vegetal y animal


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La célula. 5. Tráfico vesicular.

EXOCITOSIS

La exocitosis es la fusión de vesículas con la membrana plasmática. Las vesículas son producidas principalmente por el aparato de Golgi, el dominio trans, y viajan hasta la membrana plasmática con quien se fusionan. También pueden provenir vesículas de otros compartimentos como los endosomas (ver más adelante), desde los cuales hay un tráfico bidireccional de vesículas con la membrana.

1. Tipos de exocitosis

Exocitosis
Figura 1. Desde el TGN del aparato de Golgi salen vesículas con diferentes destinos. Hacia la membrana plasmática parten dos rutas. Una denominada exocitosis constitutiva, que poseen todas las células, y otra, exocitosis regulada, que está presente en las células secretoras. En esta última se necesita una señ;al, aumento de la concentración de calcio, para que se produzca la fusión de las vesículas con la membrana plasmática. Las otras dos rutas desde el TGN van hacia los endosomas, se forman mediadas por una cubierta proteica de clatrina, y hacia el retículo endoplasmático rugoso , cubiertas de COP-I (aunque mucho menos frecuentes) .

Hay dos tipos de exocitosis: constitutiva y regulada (FIgura 1). La exocitosis constitutiva se produce en todas las células y se encarga de liberar moléculas que van a formar parte de la matriz extracelular o bien llevan moléculas en la propia membrana de la vesícula que sirven para regenerar la membrana plasmática. Es un proceso constante de producción, desplazamiento y fusión de vesículas, con diferente intensidad de tráfico según el estado fisiológico de la célula. La exocitosis regulada se produce sólo en aquellas células especializadas en la secreción, como por ejemplo las productoras de hormonas, las neuronas, las células del epitelio digestivo, las células glandulares y otras. En este tipo de exocitosis se liberan moléculas que realizan funciones para el organismo como la digestión o que afectan a la fisiología de otras células que están próximas o localizadas en regiones alejadas en el organismo, a las cuales llegan a través del sistema circulatorio, como es el caso de las hormonas. Las vesículas de secreción regulada no se fusionan espontáneamente con la membrana plasmática sino que necesitan una señ;al que normalmente es un aumento de la concentración de calcio. Además, necesitan ATP y GTP.

2. Reparto de cargas en el Golgi

Los dos tipos de exocitosis empaquetan moléculas diferentes, luego el complejo TGN debe arreglárselas para separar ambos tipos de cargas. Parece ser que las moléculas que no tienen una señ;al específica serán empaquetadas en vesículas de exocitosis constitutiva. Ésta es la vía por defecto. Las proteínas del interior de estas vesícula son liberadas en el medio extracelular mientras que las integrales de membrana de la vesícula formarán parte de la membrana plasmática. En el caso de las vesículas de secreción regulada se forman inicialmente pequeñ;as vesículas que una vez en el citosol se fusionan entre sí para formar otras más grandes que permanecen en el interior celular hasta que llega una señ;al que permite la fusión con la membrana plasmática.

¿Cómo se seleccionan las moléculas para las vesículas de exocitosis regulada? El mecanismo parece basarse en la formación de agregados moleculares. Estos agregados están formados por las moléculas que serán liberadas y que tienen actividad fisiológica, así como por las enzimas que se encargan de su procesamiento. Hay que tener en cuenta que muchas de las moléculas que se liberan por exocitosis regulada son incorporadas a las vesículas en formas no activas, por ejemplo propéptidos, que son procesadas a sus formas activas una vez que las vesículas se han formado. Los agregados están formados por moléculas que no han sido secuestradas por las vesículas cubiertas de clatrina, que son otro tipo de vesículas que se forman en el TGN y que van dirigidas a los endosomas, ni por las vesículas cubiertas por COPI, que van al retículo endoplasmático.

3. Secreción regulada

L as vesículas de la secreción regulada provienen fundamentalmente del aparato de Golgi y se acumulan en el citoplasma. Cuando reciben la señ;al para su liberación se dirigen hacia regiones concretas de la membrana plasmática, luego es un proceso dirigido no sólo en el tiempo sino también en el espacio. Las células nerviosas representan un ejemplo extremo. Una vez empaquetadas las vesículas en el soma neuronal tienen que ser dirigidas hacia el terminal presináptico, que en algunas neuronas puede estar a centímetros de distancia. Además de las neuronas existen otras células polarizadas, como es el caso de las del epitelio digestivo, que poseen una parte apical y otra basal. Sería un desastre que las células epiteliales intestinales fusionasen las vesículas y liberasen las enzimas digestivas que contienen en la región de la membrana plasmática orientada hacia los tejidos internos y no hacia la luz del tubo digestivo. La direccionalidad del camino de estas vesículas está determinada por la acción de los microtúbulos y filamentos de actina del citoesqueleto, el cual, mediante la intervención de las proteínas motoras, las transporta hasta su lugar de fusión apropiado.

Vesículas
Formación y fusión de vesículas.


Vesículas extraelulares
Vesículas extracelulares.

La liberación de moléculas al exterior celular supone la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana plasmática, de la cual terminará por formar parte. Sin embargo, en base a las imágenes obtenidas con el microscopio electrónico se ha propuesto otra posibilidad adicional, el modelo de exocitosis denominado "besa y corre" (kiss-and-run) (Figura 2). Aquí la vesícula no se fusiona completamente con la membrana sino que lo hace de una manera incompleta formando un poro que comunica el interior de la vesícula con el exterior celular por donde liberará su contenido. Posteriormente se cierra el poro quedando la vesícula vacía en el citosol. Este tipo de excocitosis se ha propuesto para las sinapsis y para las células cromafines. En algunos casos se ha observado que las vesículas se pueden fusionar entre sí pero sólo algunas de ellas llegan a fusionan con la membrana plasmática. Es lo que se llama exocitosis compuesta puesto que el contenido de varias vesiculas se mezclan entre sí (Figura 2).

Tipos de fusión vesicular
Figura 2. Maneras de fusión de las vesículas de exocitosis con la membrana.

4. Otras fuentes de vesículas

Endosomas reciclado
Figura 3. En la membrana plasmática se forman vesículas, endocitosis, que se fusionan con los endosomas tempranos. Desde estos orgánulos parten vesículas de reciclado que se fusionan con la membrana citoplasmática.

Sinapsis reciclado
Figura 4. En los terminales presinápticos se produce un ciclo local de formación de vesículas y exocitosis. Se forman en la membrana plasmática lateral del terminal, se rellenan de neurotransmisor por transportadores y se fusionan con la membrana citoplasmática en la zona de fusión, densidad sináptica, liberando su contenido.

No todas las vesículas que se fusionan con la membrana plasmática provienen del aparato de Golgi. Los endosomas tempranos son orgánulos especializados en recibir vesículas formadas en la membrana plasmática, proceso denominado endocitosis (Figura 3). Tras su fusión con el endosoma parte del contenido vesicular es reciclado y llevado de vuelta a la membrana plasmática por medio de vesículas que se forman en el propio endosoma. Otro ejemplo lo tenemos en los terminales presinápticos del sistema nervioso (Figura 4). Estos sitios de exocitosis están muy alejados del aparato de Golgi, localizado en el soma neuronal. La liberación de neurotransmisores en la sinapsis no puede depender en exclusiva del empaquetado de éstos en el TGN, sería una comunicación nerviosa muy ineficiente y demasiado lenta. En los terminales nerviosos existe un reciclado de vesículas que permite una exocitosis permanente e independiente del TGN. En el terminal presináptico se produce la exocitosis en la zona de liberación, mientras que en la membrana plasmática lateral del propio terminal se producen vesículas por invaginación que se volverán a llenar con neurotransmisores gracias a la existencia de transportadores específicos en sus membranas. Estas vesículas rellenadas sufren un nuevo proceso de exocitosis. Normalmente liberan neurotransmisores pequeñ;os con vías de síntesis poco complejas. De este modo existe un proceso constante de formación de vesículas localizado en el propio terminal presináptico seguido de exocitosis.

5. Fusión de orgánulos

Los cuerpos multivesiculares, orgánulos con vesículas internas, pueden en ocasiones fusionarse con la membrana plasmática y liberar al exterior celular su contenido vesicular (Figura 5). A estas vesículas liberadas se les denomina exosomas. Este mecanismo de exocitosis fue descrito, y el término exosoma acuñado, en los años 80 del siglo XX. Se descubrió en el proceso de maduración de los reticulocitos a eritrocitos. Durante esta maduración los reticulocitos se deshacen del receptor de la transferrina localizado en la membrana plasmática mediante su incorporación en vesículas que se fusionan con los endosoamas tempranos. Cuando éstos maduran se producen invaginaciones en sus propias membranas, que contienen a los receptores, resultando en pequeñas vesículas internas. El endosoma temprano se convierte así en cuerpo multivesicular. Posteriormente estos cuerpos multivesiculares se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido, que incluye a las vesículas, al exterior celular.

< figure class="imagenes" style=" margin-left:70px; max-width:500px; "> Exosomas, emitidas
Figura 5. Esquema de la formación de exosomas y vesículas emitidas (modificado de Théry, 2011).

En una misma célula pueden coexistir dos tipos de cuerpos multivesiculares, aquellos que se fusionarán con los lisosomas para la degradación de su contenido y aquellos que se fusionarán con la membrana plasmática para liberar a su contenido al exterior. La diferencia entre estas dos poblaciones parece ser el contenido en proteínas en su superficie, por ejemplo proteínas rab, así como el contenido de colesterol de sus membranas. Incluso en algunas células se ha podido distinguir morfológicamente estas dos poblaciones de cuerpos multivesiculares. Los exosomas son pequeñas vesículas de unos 30 nm a 150 nm de diámetro liberadas como tales por una gran variedad de células: epiteliales, células del sistema inmunitario, neuronas, glía y células tumorales, entre otras. Inicialmente se pensó que era un mecanismo que tenía la célula para deshacerse de material desechable, y por ello no se les prestó mucha atención. Pero unas décadas más tarde se sugirió un papel en la comunicación célula-célula, en la presentación de antígenos, en patologías víricas, incluidas el VIH, en los procesos de metástasis.

Por último, mencionar que bajo circunstancias excepcionales, distintos orgánulos pueden fusionarse con la membrana plasmática. Es el caso los lisosomas, cisternas de retículo endoplasmático y lisosomas cuando las célullas sufren roturas grandes de sus membranas y tienen que sellarlas. La fusión de todos estos orgánulos contribuyen con sus propias membranas a este sellado. Otro ejemplo es la fagocitosis, donde se necesita una gran cantidad de membrana plasmática para englobar a las enormes partículas que se introducen en el interior celular. En este caso ayudan las cisternas de retículo endoplasmático a aportar membrana plasmática extra fusionándose con ella.

Bibliografía

Dikeakos, J.D., Reudelhuber, T.L . 2007. Sending proteins to dense core secretory granules: still a lot to sort out. Journal of cell biology. 117; 191-196.

Théry C. 2011. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F100 Biology reports. 3:15. doi:10.3410/B3-15

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