Atlas de histología vegetal y animal


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La célula. 5. Tráfico vesicular.

LISOSOMAS

Metchnikoff y sus colaboradores articularon a finales del siglo XIX la idea de que el material fagocitado era digerido en compartimentos intracelulares acidificados. Estos compartimentos fueron denominados lisosomas y aparecen en todas las células eucariotas. Se diferencian de los endosomas porque no poseen receptores para la manosa 6-fosfato y por poseer un pH más ácido. Los lisosomas son orgánulos donde se produce la degradación de moléculas que provienen vía endocitosis o del interior celular a partir de autofagia. Recientemente, a los lisosomas se le atribuye una función trasncedental para la célula como sensores del estado metabólico de la célula.

1. Estructura

Son corpúsculos generalmente esféricos de dimensiones variables, de unos 100 a 150 nm de diámetro, con una unidad de membrana y pueden llegar a representar el 5 % del volumen celular, dependiendo de la tasa de digestión que se esté llevando en la célula. El pH interno de los lisosomas es ácido, en torno a 5, y es en ese valor donde las enzimas lisosomales muestran su máxima actividad, por lo que se llaman hidrolasas ácidas. La membrana de los lisosomas protege al resto de la célula de esta actividad destructora. Esta protección se cree que se lleva a cabo por la capa de glúcidos unidos a las proteínas de la membrana que recubre la superficie interna, y que forman una especie de "glicocálix lisosomal" con los azúcares muchos más compactados pero de tan sólo unos 8 nm de espesor. Es decir, los glúcidos asociados a la monocapa interna actuaría como barrera para impedir el contacto entre las enzimas y la membrana lisosomal. Pero si ésta se rompiese, el pH citoplasmático, próximo a 7,2, sería un obstáculo para la actividad de estas enzimas.

No todos los lisosomas son iguales y pueden contener juegos diferentes de enzimas. Cualquier defecto en alguna de las enzimas que existen en los lisosomas puede acarrear graves consecuencias, puesto que los productos que ellas deberían degradar quedarían almacenados en la célula como productos residuales. Por ejemplo, la enfermedad de la glucogenosis tipo II. En estos individuos la β-glucosidasa, que cataliza la degradación del glucógeno, está ausente y por ello hay grandes cúmulos de glucógeno en los órganos, que suelen ser letales. Los lisosomas reciben distintos nombres según el estado de degradación de las moléculas que contienen: primarios, secundarios y cuerpos residuales. Los cuerpos residuales contienen material que ya no puede ser degradado y quedan almacenados en el interior celular o, como veremos más adelante, se fusionan con la membrana plasmática expulsando dicho material el medio extracelular.

Los lisosomas contienen transportadores de membrana específicos que van a permitir que los productos de la degradación, tales como aminoácidos, azúcares, nucleótidos, puedan ser transportados al citosol. También poseen en su membrana bombas de protones (v-ATPasa: bomba de protones vacuolar) para regular su acidez interior.

2. Funciones

Degradación

Hay tres vías por las que llegan a los lisosomas las moléculas que se tienen que degradar:

a) Los lisosomas son considerados como la estación final de la vía endocítica. La mayoría de las moléculas que van a ser degradadas por esta vía tienen que pasar previamente por los endosomas. Las proteínas que no se reciclan de nuevo a la membrana plasmática o al TGN del aparato de Golgi desde los compartimentos endosomales son degradas en los lisosomas. La formación de los lisosomas es un asunto controvertido. Unos autores proponen que se forman por gemación o maduración a partir de los endosomas tardíos que ya contienen todas las enzimas degradativas necesarias así como las moléculas a degradar. Otros autores proponen que los lisosomas son orgánulos independientes de los endosomas y que la llegada de moléculas al lisosoma se produce por fusión entre endosomas tardíos y lisosomas. Ambos procesos prodrían ocurrir en la misma célula.

Para que las proteínas integrales de la membrana plasmática sean dirigidas a los lisosomas se ha de producir una ubiquitinación de su parte citosólica, es decir, la adición de una molécula denominada ubiquitina. Ello es necesario para que las proteínas de membrana interaccionen con la maquinaria de reparto que se encuentran en los endosomas y no vuelvan a la membrana citoplasmática en vesículas de reciclado. Las interacciones con diversos complejos proteicos mantienen a las proteínas ubiquitinadas en zonas limitadas de la membrana endosomal, que poseen una cubierta en la que está presente la clatrina. Todo ello hace que sean retenidas en los endosomas tempranos y después transportadas a los cuerpos multivesiculares, a los endosomas tardíos, y de ahí a los lisosomas, donde se degradan. Este mecanismo afecta a receptores, transportadores, canales, etcétera. Los receptores que no son ubiquitinados, pero sí endocitados, cuando llegan a los endosomas tempranos suelen reciclarse hacia la membrana celular.

b) Las partículas obtenidas por fagocitosis siguen una vía propia. Las partículas como bacterias o restos celulares quedan en el interior celular englobadas por membrana formando un compartimento que madurará y se convertirá en el denominado fagosoma. La degradación de estas partículas se produce cuando se fusionan los fagosomas con los lisosomas.

Autofagia
Autofagia

c) Una tercera vía de llegada de moléculas a los lisosomas es la autofagia. Es un proceso ubicuo por el que los orgánulos deteriorados o material interno celular son eliminados. Los lisosomas participan en los diferentes tipos de autofagia. En la macroautofagia cisternas del retículo endoplasmático engloban material interno celular que va a ser degradado formándose un compartimento denominado macroautofagosoma. Este compartimento se fusionará con lisosomas y el material que contiene será degradado.

Hidrolasas ácidas

Pero además a los lisosomas han de llegar las hidrolasas ácidas encargadas de la degradación. Se han encontrado aproximadamente 60 tipos de enzimas lisosomales que degradan proteínas (proteasas), lípidos (lipasas), sacáridos (glicosidasas) y nucleótidos (nucleasas). éstas enzimas se empaquetan en vesículas en el TGN del aparato de Golgi, las cuales se fusionarán con los endosomas tardíos y desde ahí llegan a los lisosomas. El mecanismo de selección de estas enzimas lo vimos en el apartado dedicado a los endosomas (ver figura). En el aparato de Golgi se añade a las enzimas lisosomales un grupo glucídico fosfatado, la manosa-6-fosfato, que es reconocido por un receptor en el TGN del aparato de Golgi. La interacción del dominio citosólico de este receptor con la cubierta de clatrina permite englobar al receptor más la hidrolasa en vesículas que se dirigirán hacia los endosomas tardíos, y desde ahí hasta los lisosomas. Aunque éste sea el mecanismo principal existen otras proteínas que no requieren la fosforilación de las manosas para ir a los lisosomas. Estas proteínas son las integrales de la membrana. Estas proteínas contienen una secuencia de aminoácidos de destino que se encuentra en la cara citosólica de la proteína. Cuando alguna de estas hidrolasas están mutadas los lisosomas no pueden degradar ese molécula concreta y se producen diversas enfermedades según la acumulación de productos determinados. Cuando se acumulan lípidos hay además daños colaterales en mitocondrias y una inhibición de la autofagia.

Sensor metabólico

Los lisosomas no sólo son lugares de degradación sino que participan en la percepción del estado metabólico de la célula. Se ha observado que hay dos poblaciones de lisosomas según su localización en la célula. Una perinuclear más involucrada en la degradación, y otra periférica relacionada con la percepción de la disponibilidad de recursos. Esta población periférica también participa en la reparación de la membrana plasmática tras roturas.

mTOR (en inglés: target of rapamycin) es una quinasa de serina/treonina muy coservada evolutinamente. Hay dos isoformas: mTORC1 y mTORC2. mTORC1 regula el crecimiento y la división celular, y que responde a bajos niveles de nutrientes, señales de crecimiento o energía en la célula, equilibrando anabolismo (síntesis) y catabolismo (degradación). La localización de esta proteína en la superficie del lisosoma es crítica para su función. En la membrana del lisosoma hay sensores que detectan el nivel de aminoácidos dentro y fuera del lisosoma. mTORC1 está activada en condiciones de abundancia de alimento. Cuando hay escasez de alimento nTORC1 es inactivada y se inicia el proceso de macroautofagia (degradación de material interno para obtener energía mediante englobamiento por membranas). La inactivación de mTORC1 produce en primer la activación de los genes que disparan la macroautofagia y en segundo lugar el desplazamiento de los lisosomas periféricos hacia el interior celular para que éstos se unan a los autofagosomas (grandes compartimentos que acaban de englobar material interno celular) y producir así la degración de su contenido para obtener energía.

En estos procesos de degradación intensa relacionados con la macroautofagia hay un aumento de la actividad lisosomal, pero a la vez una disminución del número de lisosomas, puesto que se han fusionado con los autofagosomas para crear los autofagolisosomas (compartimentos que ya están realizando la degradación). Hay un mecanismos denominado ALR (en inglés: auphagic lysosome reformation), o regeneración autofágica de los lisosomas, mediante el cual, tras producirse la degradación del material en los autofagolisosomas, las membranas de estos compartimentos empiezan a formar túbulos y a generar vésiculas de los extremos de esos túbulos. Estas nuevas vesículas son en realidad proto-lisosomas que irán madurando (acidificándose) hasta formar lisosomas maduros, regenerando así la población normal de lisosomas. En este proceso participan fosfoinosítidos de la membrana del compartimento, proteínas adaptadoras como la AP2, clatrina, dinamina, microtúbulos y kinesina.

Exocitosis

Se ha creído tradicionalmente que los lisosomas tienen una intercomunicación muy limitada en la ruta vesicular cuando se compara con cualquier otro compartimento membranoso y se han considerado como un compartimento terminal. Durante los últimos años se han ido acumulando evidencias acerca de otra función de los lisosomas: su capacidad de participar en una exocitosis regulada. Por ejemplo, en el hígado se secretan enzimas lisosómicas a la bilis. También se ha observado la exocitosis de orgánulos con características similares a los lisosomas como es el caso de los melanocitos (los gránulos de melanina que pasarán a los queratinocitos que darán el color moreno a la piel). El acrosoma de los espermatozoides, una vesícula cargada de numerosas enzimas hidrolíticas, se libera durante la fecundación. Se ha propuesto desde hace tiempo que las células eucariotas son capaces de eliminar las sustancias que no pueden degradas más y esto sería posible si los lisosomas terminan por expulsar su material cuando se fusionan con la membrana plasmática. En las células de mamíferos donde sólo se produce secreción constitutiva se ha visto que bajo ciertas condiciones pueden realizar exocitosis regulada, por ejemplo, por una elevación de la concentración de calcio intracelular, lo cual ocurre, por ejemplo, durante las pequeñas roturas de la membrana citoplasmática, como vimos en el apartado dedicado a las membranas (Asimetría y reparación).

2. Orgánulos relacionados

Orgánulos relacionados con los lisosomas (LRO lysosomal related organules). Algunas células tienen orgánulos que se pueden relacionar con los lisosomas por su composición molecular y características fisiológicas, o son directamente lisosomas modificados. Entre ellos están los melanosomas de los melanocitos, gránulos azurófilos y basófilos de los leucocitos y mastocitos, gránulos líticos de los linfocitos T, gránulos densos de los megacariocitos, cuerpos lamelares de las células tipo II del pulmón, cuerpo Weibel-Palade de las células entoteliales y gránulos de los osteoclastos.

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