Atlas de histología vegetal y animal

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La célula. 5. Tráfico vesicular.

ENDOSOMAS

Los endosomas son unos compartimentos membranosos que presentan una forma irregular, generalmente con aspecto de grandes "bolsas", que a veces también forman túbulos membranosos. Se comportan en la vía de endocitosis de manera similar a como lo hace el TGN (trans Golgi network) en la vía de exocitosis, es decir, son una estación de llegada, clasificación y reparto de moléculas que se comunica con otros compartimentos de la célula. A los endosomas llega material en las vesículas que provienen de la membrana plasmática vía endocitosis y otras vesículas que provienen del TGN del aparato de Golgi. El compartimento que se forma tras una fogocitosis o una macropinocitosis es directamente un endosoma. Desde los endosomas salen vesículas de reciclado hacia la membrana plasmática y hacia el aparato de Golgi llevando de vuelta sobre todo membrana y receptores transmembrana, mientras que el resto de las moléculas sigue su procesamiento hacia los lisosomas.

1. Modelos

Los endosomas de una célula son heterogéneos tanto morfológica como funcionalmente. Incluso en un mismo endosoma puede haber regiones de su membrana realizando funciones diferentes. Al conjunto de los endosomas de una célula se le llama compartimento endosomal. Hay dos propuestas sobre cómo se organiza el compartimento endosomal:

a) Diferentes tipos de endosomas. Habría en una misma célula endosomas con características estables en el tiempo encargados de realizar tareas concretas. Estarían los endosomas tempranos próximos a la membrana plasmática que reciben las vesículas de endocitosis; endosomas de reciclaje desde los que parten vesículas a la membrana plasmática y al aparato de Golgi; cuerpos multivesiculares o endosomas tardíos localizados en zonas más internas de la célula, que reciben vesículas cargadas de hidrolasas ácidas desde el TGN del aparato de Golgi, y envían otras recicladas de vuelta al TGN, y que terminan fusionándose con los lisosomas para la degradación de las moléculas y vesículas que contienen. Todos estos tipos de endosomas estarían comunicados por vesículas.

b) Maduración de los endosomas. Una segunda teoría propone que los endosomas tempranos se formarían por la convergencia y fusión de las vesículas de endocitosis. Esto ocurriría en las proximidades de la membrana plasmática. Después se desplazarían hacia el interior celular. Durante su trayecto van madurando, convirtiéndose en endosomas de reciclado, produciendo vesículas de vuelta hacia la membrana plasmática, y posteriormente endosomas tardíos/cuerpo multivesiculares, que reciben vesículas del aparto de Golgi, y envían otras de vuelta al aparato de Golgi. Finalmente se conviertirían en los lisosomas o se fusionan con ellos. De manera que todos los tipos de endosomas descritos son sólo estados de un proceso continuo de maduración. Todavía no está resuelto cual de las dos propuestas es la correcta, o si ambos mecanismos actúan simultáneamente. Sin embargo, los datos más recientes apuntan al modelo de maduración.

2. Distribución

Los endosomas se distribuyen espacio-temporalmente en la célula de una manera particular (Figura 1). Los endosomas tempranos se sitúan en la periferia celular, próximos a la membrana plasmática. A medida que van madurando se van internando en la célula y se concentran en la región perinuclear, donde se encuentran los cuerpos multivesiculares/endosomas tardíos. De esta manera también se segregan las funciones de los endosomas. Al conjunto de endosomas que hay en el espacio perinuclear se le llama nube perinuclear. En la periferia se capta material y en en interior de la célula se degrada y recicla. La posición y movimiento de los endosomas por la célula y su viaje a las proximidades del núcleo está mediado por las proteínas Arf, Rab y Arf-lik (Arl). Es interesante que los endosomas tardíos mantendrían su posición perinuclear mediante su interacción con el retículo endoplasmático. El retículo no sólo podría participar en su localización sino también en su fisión, como ocurre con las mitocondrias, y en su movimiento.

Distribución de los endosomas
Figura 1. Lo distintos tipos de endosomas se suelen localizar en regiones diferentes de la célula. Los tempranos en la periferia celular, que al desplazarse al interior se van transformando en endosomas de reciclaje, posteriormente en cuerpos multivesiculares/endosomas tardíos, ya en la región perinuclear. Por ultimo, se fusionarán con los lisosomas. Los asteriscos indican sitios de contacto con las membranas del retículo endoplasmático.

3. Endosomas tempranos

Los endosomas tempranos son los encargados de recibir las vesículas de endocitosis (Figura 2). En este momento, o tras un proceso de maduración en endosomas de reciclaje, se da un intenso proceso de reciclado de moléculas que vuelven a la membrana plasmática, pudiendo representar hasta el 90 % de las proteínas y el 60 % de los lípidos endocitados. El interior del compartimento endosomal temprano se mantiene a pH más ácido (aproximadamente 6.5) que el del citosol (aproximadamente 7.2) gracias a las bombas de protones dependientes de ATP que se encuentran en sus membranas. El medio ácido del endosoma permite que muchos receptores transmembrana y sus ligandos unidos, transportados en vesículas desde la membrana plasmática, liberen dichos ligandos en el interior del endosoma. Los receptores, ya sin ligando unido, vuelven a la membrana plasmática en vesículas de reciclado y el ligando sigue hacia otros compartimentos para su degradación. Normalmente la salida de estas vesículas recicladas se realiza en un dominio del endosoma físicamente segregado del resto del espacio endosomal. En realidad se propone que el endosoma temprano posee varios dominios o regiones: uno donde se fusionan las vesículas de endocitosis procedentes de la membrana plasmática, otro desde donde se reciclan vesículas hacia la membrana plasmática, otro desde donde parten complejos membranosos que forman los cuerpos multivesiculares, otro desde el que parten vesículas al aparato de Golgi y algunos autores proponen la existencia de otros menos conocidos.

Endosomas
Figura 2. Tipos de endosomas y principales rutas de comunicación vesicular en las que participan.

3. Cuerpos multivesiculares, endosomas tardíos

Los cuerpos multivesiculares, y los endosomas tardíos (Figura 2), son la antesala de la degradación de las moléculas endocitadas, la cual se realiza finalmente en los lisosomas gracias a unas enzimas denominadas hidrolasas ácidas. Las moléculas destinadas a la degradación llegan desde los endosomas tempranos, mientras que las hidrolasas ácidas desde el TGN del aparato de Golgi empaquetadas en vesículas. La acción de las bombas de protones localizadas en las membranas de estos endosomas irán acidificando progresivamente el pH interno y por tanto favoreciendo la acción de las hidrolasas ácidas, cuya actividad óptima se da a un pH próximo a 5, el cual se alcanza ya en los lisosomas. Desde los cuerpos multivesiculares y desde los endosomas tardíos se producirá reciclado mediante vesículas hacia endosomas tempranos y hacia el TGN del aparato de Golgi.

Los cuerpos multivesiculares se definen primeramente por criterios morfologógicos (Figura 3). Son orgánulos redondeados con una membrana que encierra a múltiples vesículas internas (desde dos a docenas de ellas). Típicamente tienen un diámetro entre 250 y 1000 nm. Aunque su forma es redondeada pueden presentar apéndices tubulares. Los cuerpos multivesiculares pueden estar rodeados por compartimentos tubulares o conectados a ellos. Se mueven dentro de la célula por microtúbulos. El aspecto multivesicular que se observa a microscopía electrónica de estos orgánulos se debe a que en sus membranas se producen invaginaciones que resultarán en vesículas en su interior. De esta manera se pueden degradar las moléculas que forman parte integral de las membranas, aunque en dichas invaginaciones entra además parte del fluido citosólico, que también será degradado. Como dijimos anteriormente los endosomas tardíos se forman por maduración de los cuerpos multivesiculares. Las moléculas del interior de un cuerpo multivesicular pueden tener tres destinos: liberadas al medio extracelular, de vuelta a la membrana o degradarse en los lisosomas. El segundo proceso, denominado también back-fusion se ha encontrado en las sinapsis de las neuronas, y es interesante puesto que podría suponer un papel de almacén para los MVB. De hecho es raro que sean tan frecuentes en el lado postsináptico.

Cuerpo multivesicular
Figura 3. Cuerpo multivesicular típico (indicado con la cabeza de flecha) en una dendrita de una motononeurona el núcleo del nervio hipogloso. El cuerpo multivesicular tiene numerosas vesículas internas y está localizado próximo a una sinapsis. Barra de escala = 250 nm. El tejido se procesó como se describe en Rind et al., 2005. Post: elemento postsináptico, dendrita; Pre: elemento presináptico, axón; m: mitocondria; v: vesículas; CS: contacto sináptico. (Foto cedida por Chris von Bartheld. Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of Medicine. USA)

4. El viaje de las hidrolasas ácidas

A los lisosomas
Figura 4. Ruta de las hidrolasas ácidas. Estas enzimas se sintetizan en el retículo endoplasmático (1) y son trasladadas hasta el aparato de Golgi (1) donde se le añ;ade un grupo fosfato a un residuo de manosa (2). En el TGN esta manosa-6-fosfato es reconocida por receptores específicos (3), receptor-hidrolasa son englobados en vesículas (3) y transportados hasta los cuerpos multivesiculares y endosomas tardíos. En estos orgánulos hay una acidez mayor que hace que la hidrolasa se desligue de su ligando (4). El receptor es devuelto al TGN en vesículas de reciclado (5).

El empaquetado en vesículas de las hidrolasas ácidas, necesarias para la degradación en los lisosomas, se produce en el TGN gracias a un mecanismo de reconocimiento por receptor (Figura 4). Así, estas enzimas son sintetizadas en el retículo endoplasmático y al pasar por el lado cis del aparato de Golgi son modificadas por otras enzimas que le añ;aden una manosa-6-fosfato. En el TGN son segregadas del resto de moléculas de la vía de exocitosis gracias a la existencia de un receptor transmembrana que reconoce este residuo glucídico. El complejo receptor-hidrolasa se concentra en zonas recubiertas con clatrina y son finalmente incorporados en vesículas. Estas vesículas viajan hasta los cuerpos multivesiculares y endosomas tardíos con quienes se fusionan. El pH más ácido de estos endosomas respecto al que hay en el TGN hace que las hidrolasas se desliguen de su receptor, el cual puede volver a ser incluido en vesículas de reciclado que se dirigen de nuevo al TGN del aparato de Golgi.

Vesículas
Formación y fusión de vesículas.

Vesículas extraelulares
Vesículas extracelulares.

Vesículas extraelulares
Transcitosis.

El destino de las moléculas del interior de los endosomas tardíos es ser degradadas en los lisosomas. Hay dos maneras no excluyentes en que esto puede ocurrir: una maduración de los endosomas tardíos que con la disminución del pH se convierten en lisosomas o mediante la fusión de endosomas tardíos con lisosomas ya existentes en el citoplasma.

5. Transcitosis

En algunos tipos celulares existe una ruta vesicular adicional denominada transcitosis. En estas células las moléculas unidas a receptor que llegan en vesículas a los endosomas tempranos no se desligan de su receptor y ambos, receptor y ligando, son de nuevo empaquetados en otras vesículas para ser transportadas a otros lugares de la membrana citoplasmática distintos a aquellos en los que se originaron, donde se fusionan y liberan su contenido al espacio extracelular. Estas rutas suelen darse en las células polarizadas como las epiteliales. Por este mecanismo se incorporan elementos como el hierro.

6. Exosomas

Exosomas
Figura 5. Liberación de las vesículas internas de los cuerpos multivesiculares por fusión con la membrana plasmática, que una vez en el exterior celular se denominan exosomas.

Algunos tipos celulares como las células hematopoyéticas, los linfocitos, las células dendríticas, las células epiteliales intestinales, los mastocitos y las células tumorales, realizan un tipo de tráfico vesicular un tanto extrañ;o. Los cuerpos multivesiculares, en vez de convertirse en lisosomas, se fusionan con la membrana plasmática liberando sus vesículas internas (de 30 a 60 nm de diámetro) al espacio extracelular (Figura 5). A estas vesículas liberadas se les denomina exosomas y poseen una composición molecular distinta a otros compartimentos intracelulares, por ejemplo poseen mucho colesterol y esfingomielina.

7. Macroautofagia

Vesículas
Autofagia.

Hay un mecanismo para formar endosomas que no depende de la endocitosis. Todas las células realizan un proceso de digestión de orgánulos o componente celulares internos denominado autofagia. Hay distintos tipos de autofagia, una de ellos es la macroautofagia, que se pone en marcha bajo diversas circustancias como la escasez de alimentos, indución por ligandos, o estrés celular en general. La macroautofagia consite en el englobamiento por parte de cisternas del retículo endoplasmático de orgánulos o una porción del citoplasma celular. Cuando se cierran las membranas del retículo se forma un compartimento denominado autofagosoma, el cual madurará hasta fusionarse con los lisosomas, igual que ocurre con los endosomas tardiós/cuerpos multivesiculares.

8. Patología

Numerosas bacterias usan la vía endocítica, sobre todo fagocitosis, aunque también macropinocitosis, para infectar a las células. El ambiente ácido de los endosomas les es favorable para proliferar y después cruzar su membrana hasta el citosol. Incluso tienen moléculas inhibidoras de la fusión de los endosomas con los lisosomas y así evitar su degradación. También numerosos virus infectan las células a través de los endosomas.

Bibliografía

Cabrera M, Ungermann C. 2010. Guiding endosomal maturation. Cell. 141:404-406.

Neefjes J, Jongsma MML, Berlin I. 2017. Stop or go? Endosome positioning in the establishment of compartment architecture, dynamics, and function. Trends in cell biology. 27:580-594.

Rind HB, Butowt R, von Bartheld CS. 2005. Synaptic targeting of retrogradely transported trophic factors in motoneurons: comparison of glial cell line-derived neurotrophic factor, brain-derived neurotrophic factor, and cardiotrophin-1 with tetanus toxin. Journal of Neurosciences. 25, 539-549.

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