Atlas de histología vegetal y animal
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La célula. Ampliaciones

VESÍCULAS EXTRACELULARES

La comunicación entre células es típicamente por moléculas secretadas al medio extracelular o colocadas y expuestas en la superficie celular. Las vesículas como sistema de comunicación, y transporte, funcionan en el interior celular como parte del tráfico vesicular. Sin embargo, desde finales de los años 60 del siglo XX se han descrito vesículas en los espacios extracelulares de tejidos sólidos y en fluidos corporales. Antes se pensaba que las vesículas que se encontraban en el espacio extracelular eran consecuencia de roturas de las células o artefactos consecuencia de la manipulación experimental, pero la emisión de vesículas por parte de las células parece ser un mecanismo conservado evolutivamente, incluso está presente en las células procariotas. En los animales se han aislado vesículas extracelulares en la sangre, saliva, leche, fluido amniótico, etcétera.

Las vesículas extracelulares son heterogéneas y su contenido de estas vesículas es muy variado, desde ARN mensajeros y de interferencia, hasta lípidos y proteínas diversos. Se han encontrado en ellas tipos de proteínas que carecen de los péptidos señal típicos de las proteínas que son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso y que siguen la vía vesicular de secreción. Además, ni los ARN, ni estas proteínas sin péptido señal forman parte de las vesículas de la vía vesicular. ¿De dónde salen entonces estas vesículas extracelulares? Se proponen dos posibles fuentes de vesículas extracelulares: exosomas y vesículas emitidas. La mayoría de las células probablemente puedan liberar ambos tipos de vesículas.

Exosomas

Se denomina exosomas a las vesículas que se liberan al espacio extracelular y que tienen origen endosomal, más concretamente resultan de la fusión de los cuerpos multivesiculares con las membrana plasmática. Este mecanismo fue descrito, y el término exosoma acuñado, en los años 80 del siglo XX. Se descubrió en el proceso de maduración de los reticulocitos a eritrocitos. Durante esta maduración los reticulocitos se deshacen del receptor de la transferrina localizado en la membrana plasmática mediante su incorporación en vesículas que se fusionan con los endosoamas tempranos. Cuando estos maduran se producen invaginaciones de sus propias membranas y quedan en los receptores quedan en las pequeñas vesículas internas de los cuerpos multivesiculares. Posteriormente estos los curpos multivesiculares se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido, que incluye a las vesículas, al exterior celular.

Exosomas, emitidas

Esquema de la formación de exosomas y vesículas emitidas (modificado de Théry, 2011).

En una misma célula pueden coexistir dos tipos de cuerpos multivesiculares, aquellos que se fusionarán con los lisosomas para la degradación de su contenido y aquellos que se fusionarán con la membrana plasmática para liberar a su contenido al exterior. La diferencia entre estas dos poblaciones parece ser el contenido en proteínas de superficie, por ejemplo proteínas rab, así como el contenido de colesterol de sus membranas. Incluso en algunas células se ha podido distinguir morfológicamente estas dos poblaciones de cuerpos multivesiculares. Los exosomas son pequeñas vesículas de unos 30 nm a 150 nm de diámetro liberadas como tales por una gran variedad de células: epiteliales, células del sistema inmunitario, neuronas, glía y células tumorales, entre otras. Inicialmente se pensó que era un mecanismo que tenía la célula para deshacerse de material desechable, y por ello no se les prestó mucha atención. Pero unas décadas más tarde se sugirió un papel en la comunicación célula-célula, en la presentación de antígenos, en patologías víricas, incluidas el VIH, en los procesos de metástasis. A liberación, regulada o constitutiva, depende del tipo celular y ambos mecanismos parecen actuar.

Vesículas emitidas o ectosomas

Desde la membrana plasmática se pueden formar pequeñas evaginaciones y formar vesículas que quedan libres en el medio extracelular. A éstas vesículas se les denomina vesículas emitidas (shedding vesicles). La mayoría de estas microvesículas se rompen a los pocos minutos de ser liberadas, pero otras pueden llegar a largas distancias y ser encontradas por ejemplo en el líquido cefalorraquídeo, la sangre o la orina. El tamaño de las vesículas emitidas puede variar desde mayores de 150 nm a 1 µm.

Vesículas
Formación y fusión de vesículas.

El proceso de formación de las vesículas emitidas es por evaginación de la membrana plasmática. El mecanismo que permite la formación de estas vesículas en sentido contrario a como es habitual en la membrana plasmática, hacia afuera, no se conoce en detalle y parece depender de numerosas moléculas, incluso de la desorganización del citoesqueleto y de la pérdida de asimetría de la membrana plasmática. La concentración de calcio y la hipoxia aumenta la cantidad de vesículas liberadas, pero otros mensajeros también afectan a su tasa de liberación. En cualquier caso la membrana plasmática que forma parte de estas vesículas tiene que reponerse y en realidad se ha visto que la producción de vesículas emitidas sigue a una exocitosis regulada previa de vesículas no secretoras. Estas porciones de membrana que llegan a la membrana plasmática parecen ser las preferidas para formar la vesículas emitidas.

Función

La función que se les atribuye a las vesículas extracelulares es principalmente la comunicación celular. Aunque también intervienen en el avance de procesos patológicos y en la eliminación de residuos celulares. La composición de las vesículas extracelulares, tanto exosomas como emitidas, no parece ser muy diferente, pero es difícil averiguar si la población de vesículas extracelulares que parten una misma célula es heterogénea o no. En general estas vesículas contienen una gran surtido de proteínas, tales como enzimas, elementos del citoesqueleto, factores de transcripción, proteínas asociadas integrales de membrana, complejos de histocompatibilidad, etcétera. Curiosamente estas vesículas están enriquecidas en colesterol y esfingolípidos, dos componentes de las balsas de lípidos. Un gran descubrimiento ha sido la presencia de nucleótidos, tanto ADN como ARN. Los ARN mensajeros, ARN de interferencia y pequeños ARN no codificantes están presentes, incluso se ha demostrado que algunos de estos ARNm se pueden traducir a proteínas en las células diana. Curiosamente no es una representación del ARN que aparece en el citosol sino que hay concentración de ciertos tipos en estas vesículas. Igual ocurre con proteínas y lípidos, por lo que algunos autores consideran a estas vesículas como un compartimento más de la célula con sus características específicas.

Una vez liberados, tanto los exosomas como las vesículas emitidas, tienen que alcanzar sus células diana y ello parece estar mediado por moléculas de superficie. La célula diana puede iniciar la respuesta a veces por el simple contacto con moléculas de la superficie de la vesícula, pero en otras el contenido de la vesícula ha de entrar en el interior de la célula por lo que tiene que haber fusión vesícula-célula o ser captada por endocitosis. Sin embargo, en otras ocasiones las vesículas se romperán y liberarán su contenido en la matriz extracelular.

Las funciones atribuidas a las vesículas extracelulares son muy variadas y dependen del tipo celular que las libere. En el sistema inmune las células dendríticas liberan vesículas que portan antígenos y complejos mayores de histocompatibilidad e inducen respuestas inmunes. También los macrófagos son capaces de liberar vesículas que promueven respuestas inmunes. Algunos tipos celulares, secretan inmunosupresores incluidos en vesículas. Los vesículas liberadas por las células mesenquimales ayudan a reparar lesiones, las procedentes del epitelio pulmonar favorecen la proliferación celular, las liberadas por las neuronas influyen en la comunicación nerviosa. Un caso bien conocido es la liberación de melanina por en exosomas, denominados melanosomas, por a parte de los melanociotos. Estos melanosomas son incorporados por los queratinocitos de las capas basales y acumulados en torno al núcleo. Un descubrimiento más reciente aporta evidencias de que también los queratinocitos liberan exosomas que afectan a la producción y liberación de melanina por parte de los melanocitos. La vesículas extracelulares liberadas por las células tumorales han atraído la atención por su posible papel en la expansión del propio tumor. Así, se han encontrado metaloproteasas en tejidos tumorales, que son enzimas que degradan la matriz extracelular y facilitan la colonización por células metastásicas.

Bibliografía específica

Abels ER, Breakefield XO. 2006 . Introduction to extracellular vesicles: biogenesis, RNA cargo selection, content, release, and uptake. Cellular and molecular neurobiology. DOI 10.1007/s10571-016-0366-z.

Colombo M, Raposo G, Théry C. 2014. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annual review in cell and developmental biology. 20: 255-289. DOI: 10.1146/annurev-cellbio-101512-122326.

Théry C.. 2011. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F!00 Biology reports. 3: 15. doi:10.3410/B3-15

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Actualizado: 21-04-2016. 22:50