Atlas de histología vegetal y animal

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La célula. Ampliaciones

REGULACIÓN del CICLO CELULAR

Si una célula ha de dividirse o no, y cuántas veces, es algo que debe estar regulado en los organismos pluricelulares. Este control se aplica para alcanzar un tamaño corporal adecuado durante el desarrollo, qué es típico de la especie. Hay que pensar que las células de una ballena y de una sardina son muy similares en tamaño, pero la ballena tiene más células. Tamibén es importante para las diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, las células de un brazo deben dividirse un número de veces semejante a las células del otro brazo, puesto que de otra manera tendríamos brazos de diferente tamaño. Además, es importante en aquellos tejidos que necesiten renovación celular donde mueren muchas células diariamente de forma natural como las de la epidermis o la de las sangre.

 Ciclo celular
Figura 1. Fases del ciclo celular de cualquier célula eucariota. Las fases G1, S, y G2 se agrupan en una fase mayor denominada interfase.

Cuando una célula está dividiéndose, en cada ciclo de división, pasa por cuatro etapas llamadas: G1, S, G2 y M (Figura 1). G es por "gap" o intervalo, S por síntesis y M por mitosis. Durante las fases G1 y G2 la célula crece y se prepara para tener todo listo para la siguiente fase. Algunas células abandonan el ciclo celular en G1 y son capaces de retornar a la actividad proliferativa. Se dice que han estado en fase G0 y reinician la fase G1. En la fase M se produce la mitosis, la separación de los cromosomas duplicados entre las células hijas, y la división del citoplasma por un proceso denominado citocinesis.

Puntos de control

En puntos estratégicos del ciclo celular hay momentos en que se establecen controles moleculares ("checkpoints"). Los controles moleculares son conjuntos de moléculas que permiten o no seguir con el ciclo celular. Su misión es asegurarse de que está listo todo lo necesario para avanzar en el ciclo celular y que la siguiente fase se producirá con éxito. Si no es así, estos controles bloquearán el avance del ciclo celular.

Pasar un punto de control supone la activación de ciertas moléculas o la expresión de nuevos genes que codifican para proteínas que son necesarias en las siguientes fases. También es importante la inactivación de otras proteínas, una gran parte de la cual se produce por degradación mediante la acción de las ubiquitinas (ver más abajo). Hay cerca de 100 genes que se expresan cíclicamente durante el ciclo celular y por tanto han de tener algún papel en los puntos de control. Entre las más importantes de éstas las proteínas denominadas ciclinas.

Localización

Hay varios controles importantes en el ciclo celular (Figura 2).

 Ciclo celular
Figura 2. Principales puntos de regulación del ciclo celular

a) Al final de la fase G1, y antes de entrar en la fase S, hay un control muy restrictivo, tanto que se denomina punto de restricción ("restriction point"). Si la célula pasa este control el ciclo celular avanzará, independientemente de las señales externas, pero pasarlo necesita muchas tareas resueltas previamente y la ayuda de estímulos externos. Este punto es tan importante porque en la fase S se replicará el ADN, y tiene que hacerse con todas las garantías.

b) En la fase S hay un punto de control que vigila que la replicación del ADN se produzca correctamente, tanto que se completa como que se produzca sin fallos.

c) Al final de la fase G2 hay otro punto de control que determina la entrada en la fase M. Se asegura de que la célula ha crecido los suficiente y está todo dispuesto para empezar el reparto de los cromosomas y del citoplasma entre las células hijas.

d) En la transición entre metafase y anafase, durante la mitosis, hay otro punto de restricción que se asegura que la segregación de las cromátidas de los cromosomas entre las dos células hijas será la correcta.

CDKs: Quinasas dependientes de ciclinas

Una de los enzimas importantes que actúan en los puntos de control son las denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK; "cyclin dependent kinases"). Estas enzimas, cuando están activas, ayudan a pasar los puntos de control mediante la fosforilación de moléculas muy variadas. Pero, como se puede imaginar, su actividad está muy regulada, es decir, necesitan que una serie de condiciones se cumplan para activarse. Hay en la célula unas 20 CDKs diferentes, pero las relacionadas con el ciclo celular son la 1, 2, 4 y 6. CDK4 y CDK6 son promotoras de G1. La CDK7 es capaz de activar a estas CDKs, y la CDK3 permite salir de la inactividad (G0) y entra de nuevo en G1 para reiniciar el ciclo celular. Cada una de ellas se activa en determinadas fases del ciclo celular, y algunas dependen del tipo de tejido. Como su nombre indica, necesitan asociarse con otra proteína denominada ciclina para ser activas. También dependen de la actividad de otras quinasas y fosfatasas que les añaden y eliminan grupos fosfatos. Por último, hay otras proteínas que, si están presentes, se unen a las CDKs y las inactivan, incluso si todo lo demás requisitos se han cumplido adecuadamente.

Ciclinas

La ciclinas son proteínas que se sintetizan y se degradan periódicamente en distintas etapas del ciclo celular (Figura 3). Esto les permite unirse y activar a las CDKs durante periodos concretos del ciclo celular. Cada ciclina activa un tipo de CDK: CDK1 interactúa con la ciclina A y B; CDK2 con las ciclinas A, B y E; CDK 4 y 6 con la ciclina D.

 Ciclo celular
Figura 3. Diferentes complejos CDK + ciclinas (CDK/Ciclina) actúan en diferentes fases del ciclo celular

Degradación. Ubiquitinas. APC/C

La ubiquitina es una molécula conservada y presente en todas las células eucariotas que se enlaza covalentemente a otras proteínas. La unión de muchas ubiquitinas marca a esa proteína para su degradación o para modificar su función. La degradación de las ciclinas está mediada por varios complejos, como el complejo APC/C, que promueven la ubiquitinizaicón de las ciclinas en momentos concretos del ciclo celular y las marcan para su degradación.

Factores internos y externos

Que una célula se vaya a dividir o no depende de dos tipos de factores: internos y externos. Los factores internos que pueden impedir el avance del ciclo celular son, por ejemplo, daños en el ADN, tamaño celular insuficiente, falta de moléculas para la siguiente fase, longitud de los telómeros, etcétera. Cualquiera de estos fallos lleva que el punto de control no se pase.

Una célula animal se divide si recibe una serie de señales de su entorno. Estas señales son proteínas que liberan otras células, y que se pueden agrupar en mitógenos, factores de crecimiento y factores de supervivencia. Cada uno de ellos tiene su función en diferentes aspectos del avance del ciclo celular, y se están ausentes la célula no pasará el punto de restricción G1 /S.

Hoy en día se acepta que el tamaño celular depende una serie de factores internos y externos. Durante la fase G1, CDK4 parece estar ligada al control del tamaño celular. Esto podría se mediante la regulación de la longitud de la fase G1. Es decir, hay una relación entre la longitud del ciclo celular y el tamaño celular.

Las células tumorales tienen mutaciones que les permiten saltarse los controles moleculares y se dividen sin control. Una célula tumoral necesita muchas mutaciones para conseguirlo, puesto que ya hemos dicho que hay muchas vías de regulación que convergen en los puntos de control. En concreto hay dos conjuntos de genes que tienen que ser mutados, los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los primeros son los que favorecen el avance normal del ciclo celular y los segundos son los que inhiben el avance del ciclo celular cuando las condiciones no son apropiadas.

Bibliografía

Brown A, Geiger H. 2018. Chromosome integrity checkpoints in stem and progenitor cells: transitions upon differentiation, pathogenesis, and aging. Cellular and molecular life sciences 75:3771–3779.

Kernan J, Bonacci T, Emanuele MJ. 2018. Who guards the guardian? Mechanisms that restrain APC/C during the cell cycle. BBA - Molecular Cell Research. 1865: 1924–1933.

Hernández-Carralero E, Cabrera E, Alonso-de Vega I , Hernández-Pérez S, Smits VAJ, Freire R. 2018. Control of DNA Replication Initiation by Ubiquitin. Cells 7, 146; doi:10.3390/cells7100146.

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