Atlas de histología vegetal y animal

La célula. 3. Membrana celular.

LÍPIDOS

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Según la definición de “LIPID MAPS” (LIPID Metabolites And Pathways Strategy), un lípido es cualquier molécula insoluble en agua y soluble en solventes orgánicos. En las células hay moléculas que cumplen estos requisitos y que se denominan lípidos biológicos. Incluyen a una gran variedad de lípidos tales como ácidos grasos, ceras, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, esteroles, terpenos, prenoles, eicosanoides, vitaminas solubles en grasas, entre otros.

En las células los lípidos tienen tres funciones básicas: ser componentes estructurales básicos de las membranas biológicas, almacén de energía y actuar como moléculas señalizadoras, es decir, transportadoras de información. En esta página nos vamos a centrar sobre todo en los lípidos que están relacionados con las membranas biológicas.

Modelos de membrana
Modelos de membrana

La organización de las membranas celulares está determinada por las características de sus componentes, fundamentalmente por los lípidos. Los otros componentes importantes de las membranas celulares son las proteínas, principales actores en las funciones celulares asociadas a las membranas, y los glúcidos. Sin embargo, la diversidad de los lípidos de membrana (hay más de mil tipos diferentes) y su organización espacial (formando un bicapa) hacen a estas moléculas esenciales. Los lípidos constituyen aproximadamente el 50 % del peso de las membranas, con unos 5 millones de moléculas por µm2. Se estima que aproximadamente el 5 % de los genes de una célula están dedicados a producir sus lípidos.

Los lípidos definen las propiedades físicas de las membranas. La longitud y el grado de saturación de sus ácidos grasos regulan la fluidez y el grosor de la membrana. Hay una distribución desigual de tipos de lípidos entre las dos monocapas creando lo que se denomina asimetría de membrana. En la membrana plasmática las cargas asociadas a las partes hidrofílicas de los lípidos de la monocapa interna contribuyen a crear un gradiente eléctrico entre la cara externa y la interna, y por tanto a modular el potencial eléctrico. Mediante interacciones electroquímicas , los lípidos son capaces de modular la actividad de las proteínas de membrana y de segregarse lateralmente, en el plano de la membrana, creando dominios funcionales (como las balsas de lípidos) que hacen a una misma membrana heterogénea y multifuncional. Las diferentes membranas de la células tienen diferente composición de lípidos, lo que es importante para definir las propiedades de tales compartimentos y para establecer la identidad de éstos.

Lípidos

Principales lípidos presentes en las membranas celulares.

1. Tipos

En las células eucariotas se ha encontrado una diversidad enorme en los lípidos de membrana. Sin embargo, atendiendo a su estructura molecular, se pueden clasificar en tres grandes familias: los glicerolípidos, los esfingolípidos y los esteroles.

Glicerolípidos

Los glicerolípidos son los lípidos más abundantes (más del 70 % ) de las membranas celulares. Se caracterizan por poseer cadenas de ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol. En la mayoría de los casos hay dos cadenas de ácidos grasos, de 13 a 19 átomos de carbono de longitud, una saturada unida al carbono 1 del glicerol y la otra insaturada unida al carbono 2, mientras que al carbono libre del glicerol se le une un grupo fosfato, y al grupo fosfato se le pueden unir una variedad de grupos polares, tales como la colina, etanolamina, serina, inositol, etcétera. A estos lípidos se les llama glicerofosfolípidos, constituyen la mayoría de los fosfolípidos de las membranas celulares y tienen un papel relevante en su estructura bilaminar y en sus propiedades físicas. Los dobles enlaces (insaturado) hacen que la cadena de ácido graso se doble y, aunque restrinja las posibilidades de movimiento de la cadena, un aumento de la proporción de estos dobles enlaces aumenta la fluidez de la membrana puesto que provoca más separación entre moléculas. Los ácidos grasos constituyen la parte hidrofóbica (fobia por el agua) de los glicerofosfolípidos y son los que constituyen la parte interna de las membranas.

Los glicerofosfolípidos son el tipo de lípido más abundante de las membranas celulares, pero también forman parte de las lipoproteínas del suero y actúan como surfactante en los pulmones. Por otra parte, las células pueden almacenar grandes cantidades de lípidos en su interior en modo de gotas de lípidos. Estos glicerolípidos, denominados neutros, son principalmente los triacilgliceroles, donde los tres carbonos del glicerol están unidos a cadenas de ácidos grasos. Por último, hay algunos glicerolípidos que tienen monosacáridos unidos al glicerol, son los gliceroglicolípidos, los cuales son muy escasos en los animales pero más frecuentes en las plantas y bacterias.

Los principales tipos de glicerofosfolípidos son: ácido fosfatídico (PA), fosfatidil colina (PC), fosfatidil etanolamina (PE), fosfatidil serina (PS), fosfatidil glicerol (PG), fosfatidil inositol (PI), cardiolipina (CL) presente en la mitocondrias, ácido lisofosfatídico (BMP/LSB) abundante en lisosomas, endosomas tardíos y multivesiculares.

Estructura y tipos de glicerofosfolípidos más abundantes de las membranas eucariotas.

Los esfingolípidos

Los esfingolípidos deben su nombre a que poseen una molécula de esfingosina, un alcohol nitrogenado con una cadena carbonada larga, a la cual se le une una cadena de ácido graso, formando la estructura básica denominada ceramida. La ceramida es biológicamente activa en las células y se encuentra como tal en las membranas celulares, pero en pequeña concentración. Aunque se hable de ceramida como una sola molécula, en realidad es un grupo de moléculas que difieren en la longitud de sus cadenas de ácidos grasos. A esta estructura de ceramida se añaden otras moléculas como azúcares o grupos fosfato que dan lugar a los diferentes esfingolípidos. Si se une a la ceramida un grupo fosfato más una colina o etanolamina tenemos al esfingomielina (serían fosfolípidos). Si se unen sacáridos tenemos a los glicoesfingolípidos. Los glicoesfingolípidos se pueden dividir en dos grandes grupos: glucoesfingolípidos y galactoesfingolípidos. Los primeros tienen una glucosa como primer glúcido, mientras que los segundos tienen una galactosa. Los galactoesfingolípidos abundan en la mielina del tejido nervioso y también se expresan en intestino, testículos y riñón. La configuración con un solo monosacárido da lugar a los glicoesfingolípidos denominados cerebrósidos.

Si se añade a la glucosa una cadena de azúcares de al menos tres monosacáridos, siendo uno de ellos el ácido siálico, tenemos a los esfingolípidos denominados, gangliósidos. La diversidad de glicoesfingolípidos es enorme y difieren tanto en la composición de glúcidos como en su orden, pero también en la longitud de ácidos grasos que heredaron de la ceramida. En las células animales la gran mayoría de los glicolípidos son glicoesfingolípidos.

Estructura y algunos esfingolípidos abundantes de las membranas eucariotas.

Esteroles

Colesterol

Los esteroles son el tercer grupo de lípidos más importante en las membranas biológicas. Su estructura química posee cuatro anillos carbonados de los esteroides, con un grupo hidroxilo o alcohol en el carbono 3. El colesterol es el esterol más importante de las células animales y el tercer tipo de lípido más abundante en la membrana plasmática (hasta el 25 % del total de lípidos), mientras que aparece en pequeñas proporciones en las membranas de los orgánulos celulares (1 % en el retículo endoplasmático). El colesterol se localiza entre las cadenas de ácidos grasos de los otros lípidos. No aparece en las membranas de las plantas, en algunas células eucariotas, ni en las bacterias, pero estas células tienen otro tipo de esteroles. En plantas es el fitoesterol el esterol más abundante y en los hongos se encuentra el ergosterol. En las gotas de lípidos de las células animales se suelen acumular una gran cantidad de ésteres de colesterol como sustancias de reserva.

El colesterol es importante para la estructura de la membrana puesto que junto con los esfingolípidos parece contribuir a formar heterogeneidades en la distribución molecular. Sirven para modular la rigidez, la fluidez y la permeabilidad y también participa en ciertos procesos metabólicos vitales como la síntesis de hormonas esteroideas o de sales biliares, entre otras. Los esteroles son esenciales para la integridad y funcionamiento de las membranas eucariotas.

2. Distribución en membranas

Las diferentes membranas de las células eucariotas tienen una composición lipídica característica y en ocasiones muy diferente entre sí, incluso entre partes diferentes de la misma membrana, es decir, heterogeneidad lateral. De este modo la propia identidad de un orgánulo viene determinada no sólo por las proteínas que posee sino por el juego de lípidos que compone sus membranas. Por ejemplo, la membrana plasmática tiene una composición lipídica diferente a la membrana del retículo endoplasmático o a la del aparato de Golgi. Mantener estas identidades no es fácil puesto que tiene que contrarrestarse el continuo intercambio de membranas mediado por vesículas y transportadores.

Proporción aproximada de los lípidos totales de un célula típica de mamífero (tomado de Vance 2015)

Aunque haya lípidos similares en las diferentes membranas, hay diferencias importantes entre ellas. Por ejemplo, todas la membranas tienen una gran proporción de fosfatidil colina, pero este glicerolípido es más abundante en las membranas del retículo endoplasmático y en la membrana interna de las mitocondrias. Las cadenas de ácidos grasos de los lípidos son en general más saturadas en la membrana que en el retículo endoplasmático, lo que contribuye a la disminución de su fluidez y permeabilidad. En la membranas post-Golgi, es decir, membrana plasmática y endosomas, la concentración de esfingolípidos y colesterol es mayor que en el retículo y en las membranas del aparato de Golgi. El fosfoinosítido PI(4)P abunda en el aparato de Golgi y se ha usado tradicionalmente para identificar éste orgánulo. Las mitocondrias tienen, aparte de otros más extendidos lípidos de membrana, tienen cardiolipina, que sintetizan ellas mismas. Es interesante que en los procesos de maduración de algunos compartimentos, como es el caso de los endosomas, se cambia progresivamente la composición de algunos de sus lípidos. El ácido lisofosfatídico es abundante en las vesículas internas de los cuerpos multivesiculares y endosomas tardíos, representando hasta el 15 del total de lípidos.

También hay variaciones laterales de lípidos que hacen que una misma membrana tenga dominios funcionales. Hay asociaciones de lípidos con proteínas y de lípidos con lípidos que crean asociaciones estables que se mueven por la membrana lateralmente. Las que se forman por interacciones de esfingolípidos con colesterol se denominan balsas de lípidos, y se cree que son plataformas de señalización que incorporan de manera preferente determinado tipo de proteínas. Los fosfolípidos con cadenas largas e insaturadas conviven en las balsas de lípidos con los esfingolípidos y el colesterol. Otros fosfolípidos como PI(3,4,5)P3 se acumulan en la zonas de fagocitosis y en el frente de avance de las células que se mueven, y están ausenten de la parte apical de las células epiteliales. Estas heterogeneidades pueden depender también de procesos de síntesis y degradación locales.

Distribución de lípidos en la célula

Distribución de los lípidos más abundantes en diferentes compartimentos membranosos celulares. Las flechas azules delgadas indican trasiego de lípidos transportados por las vesículas, las rojas gruesas la transferencia de lípidos entre membranas muy próximas, las flechas rojas delgadas indican la transferencia de lípidos entre membranas mediante transportadores proteicos, los cuales actúan entre varios compartimentos (no indicado). En la imagen inferior se representa el incremento de la concentración de colesterol desde el retículo endoplasmático hasta la membrana plasmática. PC: fostatidil colina, PE: fosfatidil etanolamina, PI: fosfatidil inositol, PS: fosfatidil serina, SM: esfingomielina, ISL: esfingolípido inositol, CL: cardiolipina, MBP: bis monoacilglicerol fosfato (modificado de van Meer et al., 2008).

La segregación diferencial de lípidos entre distintas membranas puede deberse a diferentes mecanismos: síntesis, degradación y modificaciones químicas locales, o a transporte diferencial entre membranas.

Síntesis diferencial. La concentración de determinadas especies de lípidos viene condicionada por su lugar de síntesis. El principal centro donde se sintetizan los lípidos es el retículo endoplasmático. En él se sintetizan los glicerofosfolípidos como la fosfatidil colina, y es aquí donde más abunda. En el retículo también se sintetiza la ceramida base para los esfingolípidos, pero éstos se terminan de ensamblar en el aparato de Golgi y son los compartimentos post-Golgi (membrana plasmática y endosomas) donde más abundan, estando por tanto ausentes en el retículo endoplasmático. Pero no siempre ocurre así. Por ejemplo, el colesterol se sintetiza también en el retículo endoplasmático, pero es más abundante en membranas post-Golgi. Esto es debido a que es transportado rápidamente a otras membranas.

La síntesis de lípidos no necesariamente significa ensamblaje desde cero, sino que se pueden sintetizar lípidos a partir modificaciones de otros preexistentes mediante enzimas capaces de degradar parcialmente, traslocar o modificar partes de la molécula. Estos enzimas se distribuyen de manera diferencial por los distintos compartimentos membranosos. Durante los procesos de síntesis de unos lípidos se emplean a otros como donantes de partes moleculares por lo que a la vez que se sintetiza una nueva especie lipídica desaparece otra, y todo contribuye a cambiar la composición lipídica de la membrana de ese compartimento. Por ejemplo, la maduración de algunos orgánulos como los endosomas supone una variación progresiva en el tipo de lípidos de sus membranas, la cual ocurre en parte debida al metabolismo y modificación de unas especies de lípidos para convertirse en otras.

Selección y transporte. Los lípidos son transportados entre membranas puesto que la mayoría no suelen difundir libremente por el citosol. El transporte de lípidos entre membranas diferentes se puede producir por varios mecanismos: por vesículas como parte de sus membranas, por transportadores moleculares de larga distancia, y por transportadores situados en zonas de contacto entre membranas (las membranas se sitúan muy próximas unas a otras), y en algunos casos por simple difusión. Estos transportadores recogen lípidos en un compartimento y lo acarrean a otro afectando así las proporciones de determinadas especies de lípidos.

Las vesículas son importantes transportadores de lípidos, al menos en cantidad, ya que forman sus membranas con lípidos de las propias membranas del compartimento de partida. Este transporte puede tener un cierto grado de selectividad. Por ejemplo, las vesículas que van desde el Golgi a la membrana y a los endosomas están enriquecidas en esfingolípidos y colesterol, respecto la concentración de estas moléculas en las propias membranas del Golgi.

A pesar de la gran cantidad de lípidos que se pueden transportar en una vesícula, el intercambio de lípidos entre membranas no parece depender mayoritariamente del tráfico vesicular, o al menos no es imprescindible. De hecho, aunque se inhiba el transporte vesicular, se siguen transportando lípidos entre compartimentos. Actualmente se piensa que el trasiego de lípidos entre membranas está basado sobre todo en transportadoras de lípidos, que son proteínas capaces de extraer un lípido de una membrana, transportarlo por el citosol y colocarlo en otra membrana. Por ejemplo, el complejo proteico CERT (ceramide transfer protein) transfiere ceramida desde las membranas del retículo endoplasmático al lado trans del aparato de Golgi. Este tipo de transporte es importante también para trasladar lípidos desde el retículo a otros orgánulos que no están conectados por vesículas, como es el caso de las mitocondrias. Los intercambiadores también pueden ser homotípicos, transportan siempre el mismo lípido, o heterotípicos, cuando son capaces de transportar más de un tipo de lípido.

Las moléculas transportadoras de lípidos son simplemente intercambiadores. Probablemente el intercambio funciona en las dos direcciones (compartimento fuente - compartimento diana). La especificidad de compartimento puede venir mediada por las interacciones de estos receptores con moléculas específicas del compartimento. Los transportadores podrían funcionar tanto como transportadores de larga distancia como en los lugares de contactos entre membranas. ¿Cómo es posible mantener la diferencia de lípidos entre compartimentos? Se han propuesto varios mecanismos. Una vez que los lípidos llegan al compartimento diana quedan atrapados por modificación química, asociación con otras moléculas, o secuestro termodinámico. La ceramida, por ejemplo, una vez transportada al Golgi es transformada en esfingomielina o esfinglicolípidos (modificación química). El colesterol queda atrapado entre las moléculas de ácidos grasos saturados, que abundan en las membranas post-Golgi (asociación entre moléculas). También pueden quedar atrapadas por interacciones eléctricas, como la fosfatidil serina en la cara citosólica de la membrana plasmática (secuestro termodinámico).

Contactos entre membranas. Las membranas de determinados orgánulos pueden observarse extremadamente próximas. Estos lugares son puntos calientes de comunicación entre membranas. Hay proteínas que se colocan entre las membranas de dos orgánulos cuando están muy próximas espacialmente, haciendo de puente para el trasiego de lípidos entre las membranas de ambos orgánulos. Esto ocurre entre membranas de compartimentos que no están comunicados mediante vesículas, por ejemplo, entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias. Pero también entre compartimentos comunicados por membranas como el retículo endoplasmático y el lado trans del aparato de Golgi, entre el retículo endoplasmático y los endosomas, o entre el retículo endoplasmático y la membrana plasmática.

3. Asimetría. Distribución entre monocapas.

Asimetría de membrana

La distribución y organización de las moléculas en las dos hemicapas de las membranas puede ser diferente. Esto es claro para los lípidos en la membrana plasmática, pero no tanto en la del retículo endoplasmático. Sin embargo, las proteínas se orientan y disponen de manera asimétrica tanto en las membranas del retículo como en la plasmática.

La distribución asimétrica de los lípidos en las membranas significa que la composición lipídica de la hemicapa citosólica es diferente a la luminal (interior del orgánulo) o extracelular. Esta diferente distribución de lípidos entre hemicapas se produce principalmente en el aparato de Golgi y en otros compartimentos celulares, y menos en el retículo endoplasmático, donde hay una distribución más parecida entre las dos hemicapas. Para los lípidos con cabeza polar grande es difícil cruzar de una hemicapa a la otra (movimiento del tipo “flip-flop”) por la barrera que supone el ambiente hidrófobo que generan las cadenas de ácidos grasos. Sin embargo, para otros lípidos con zona polar poco voluminosa, como el colesterol, diacilglicerol, ceramida o ácidos grasos protonados, el cambio entre monocapas es muy frecuente. Los glicerofosfolípidos de cabezas polares grandes pueden salvar la barrera hidrófoba de los ácidos grasos mediante unos transportadores específicos localizados en las membranas. Hay tres tipos: flipasas, flopasas y mezcladores ("scramblases"). Estas proteínas dependientes de energía se encargan de transportar glicerofosfolípidos entre las dos hemicapas y generar asimetría. Las flipasas transportan lípidos hacia la hemicapa citosólica, las flopasas hacia la hemicapa luminal (o extracelular) y las mezcladoras en ambas direcciones. Hay que tener en cuenta que son familias de proteínas y que dentro de cada una hay apetencias por lípidos diferentes. Esta desigual distribución de los lípidos se mantiene por la propia dificultad de los movimientos “flip-flop”. Los esfingolípidos, sin embargo, no son traslocados por estas enzimas y permanecen en la monocapa donde se sintetizan: la luminal del aparato de Golgi, que será posteriormente la externa de la membrana plasmática. Más del 80 % de los esfingolípidos de la membrana plasmática se localizan en la monocapa externa.

Asimetría de membrana

Proteínas encargadas de redistribuir los diferentes lípidos entre las dos monocapas de las membranas. La localización de estas proteínas varía entre orgánulos y entre tipos celulares. Flipasas, flopasas son en realizadad dos familias de proteínas cuyos miembros se distribuyen diferencialmente. (Modificado de Quazi y Molday, 2011).

En la membrana plasmática, la hemicapa orientada hacia el exterior contiene una mayoría de los lípidos que poseen colina, como la fosfatidil colina y la esfingomielina, mientras que la fosfatidil etanolamina, fosfatidil inositol y la fosfatidil serina se localizan en la hemicapa citosólica. El diacilglicerol puede hacer flip-flop fácilmente, pero no el resto de los fosfolípidos. Algunos lípidos como el ácido lisofosfatídico hacen flip-flop con más facilidad cuando el ambiente es ácido, cosa que puede ser interesante en los endosomas tardíos y lisosomas. Aunque se ha dicho tradicionalmente que las membranas del retículo son simétricas existe cierta asimetría. Por ejemplo la fosfatidil serina se concentra en su cara luminal.

4. Distribución lateral.

Hemos visto que los lípidos se distribuyen desigualmente entre membranas diferentes y también entre las dos monocapas de una misma membrana. También hay indicios de que en una misma monocapa de una membrana también hay una distribución heterogénea, es lo que se llama heterogeneidad lateral. Esta distribución irregular crea zonas con una composición lipídica particular denominadas dominios de membrana. Aunque hay evidencias de la existencia de dominios laterales en las membranas, también hay dudas razonables sobre si estas evidencias son realmente artefactos experimentales, al menos en algunos casos. Por ejemplo, en condiciones de laboratorio se han demostrado los dominios de membranas artificiales, pero en células in vivo podrían no darse las mismas condiciones.

Los dominios de membrana se crearían por interacciones fisicoquímicas entre lípidos, entre lípidos y proteínas y por el proceso de reciclado de la membrana, y parece haber diferentes tipos de dominios según su estabilidad, tamaño y tipos de lípidos que mayoritariamente están presentes. Estos dominios parecen ser muy dinámicos: pueden variar en tamaño, desde decenas hasta cientos de nanometros, fusionarse entre sí o dividirse, y pueden mantenerse desde segundos a minutos.

La ventaja funcional de estos dominios es que son espacios con unas condiciones físico-químicas particulares donde se facilitarían determinados procesos moleculares. Para ello algunas proteínas se sentirían más cómodas en estos dominios que fuera de ellos y llevarían a cabo su actividad con una mayor probabilidad. Además, ciertos mecanismos que impliquen a dos moléculas se acelerarían si dichas moléculas estuvieran próximas por su apetencia, es decir, mayor probabilidad de encontrarse en estos dominios. Por último, hay datos que sugieren que ciertos virus utilizan a estos dominios para entrar en las células puesto que las fases de reconocimiento y anclaje se ven favorecidas en estos ambientes químicos.

Se ha descrito varios tipos de dominios laterales.

Dominios laterales

Dominios laterales formados por las propiedades fisico-químicas de los lípidos y por su interacción con proteínas.

Uno de ellos son las denominadas balsas de lípidos. Éstas estarían provocadas por la asociación entre el colesterol y los esfingolípidos. El colesterol se colocaría entre las cadenas de ácidos grasos y permitiría una disposición más compacta de los esfingolípidos, lo cual provocaría un área de mayor densidad de lípidos respecto al resto de la monocapa, formada principalmente por fosfolípidos y que sería más fluida. Esta “balsa” se movería lateralmente y algunas proteínas tenderían a estar más tiempo dentro de la balsa que fuera, con lo que podrían viajar un tiempo dentro de este ambiente químico y su actividad se vería modificada.

Las caveolas son otro tipo de dominio lateral. Son porciones de la membranam, fundamentalmente la membrana plasmática, en las cuales abundan el colesterol, esfingolípidos y unas proteínas denominadas caveolinas. Estas regiones se invaginan para fomar, en muchos casos, vesículas de endocitosis, llevando consigo receptores y proteínas transmembrana, los cuales son atrapados en estas regiones gracias a la composición diferente de lípidos. Sin embargo, las caveolas parecen tener también otras funciones como controlar la composición molecular de la membrana o contrarrestar tensiones mecánicas.

Otro mecanismo para generar heterogeneidades laterales es la interacción de los lípidos con las proteínas trasnsmebrana. Ciertas proteínas transmembrana se desplazarían por la membrana asociadas a un conjunto de lípidos, a los cuales atraerían por interacciones electroquímicas, de manera que estos lípidos formarían una periferia molecularmente diferente al resto de la membrana.

5. Síntesis

Existen multitud de enzimas para la síntesis de los diferentes tipos de lípidos localizadas principalmente en el citosol, en las membranas del retículo endoplasmático, del aparato de Golgi, y, en el caso del colesterol, en otros orgánulos. Hay que destacar que los lípidos son difícilmente excretables por la célula, al contrario que otras moléculas hidrosolubles. Por tanto, la célula debe disponer también de un arsenal enzimático para catabolizar los lípidos que va sintetizando continuamente. La acumulación de cualquier especie de lípido de manera incontrolada implica toxicidad para la célula.

Los tres tipos de lípidos más abundantes de las membranas de las células, glicerolípidos, esfingolípidos y esteroles, empiezan su proceso de síntesis en el retículo endoplasmático.

Glicerofosfolípidos

Los glicerofosfolípidos se sintetizan en el retículo endoplasmático gracias a unas enzimas localizadas en sus membranas que tienen el centro activo hacia la el citosol. Sólo una parte de algunos glicerofosfolípidos se sintetiza en el aparto Golgi y la fosfatidil etanolamina se puede también sintetizar en las mitocondrias. El proceso comienza con la llegada de una cadena de ácido graso, transportada por el citosol, que se inserta en la monocapa externa de la membrana del retículo por una proteína denominada proteína de unión a ácidos grasos. Estos ácidos grasos se activan mediante la adición de un coenzima-A. La unión de dos ácidos grasos activados a una molécula de glicerol 3 fosfato por una acil transferasa produce una molécula denominada ácido fosfatídico. El ácido fosfatídico pierde el grupo fosfato y se convierte en diacil glicerol. La fosfatidil colina, fosfatidil serina, y el fosfatidil inositol se sintetizan mediante la adición de CDP-colina, CDP-serina o CDP-inositol al diacil glicerol, respectivamente. La fosfatidil serina, en mamíferos, se sintetiza a partir de la CDP-colina o de la fosfatidil colina o fosfatidil etanolamina. Los enzimas responsables de este proceso están concentradas en las membranas del retículo endoplasmático, en las zonas de contacto entre el retículo y las mitocondrias.

El ácido fosfatídico, que es la base para todos los fosfolípidos al dar diacilglicerol, se sintetiza mayoritariamente en el retículo endoplasmático, y una pequeña proporción en la membrana externa de la mitocondria. También se puede formar en otros compartimentos por catabolismo de glicerofosfolípidos preexistentes o por fosforilación del diacilglicerol.

Los glicerofosfolípidos se pueden sintetizar en otros componentes por modificación química de lípidos preexistentes, y esto ocurre en diferentes compartimentos. Hay reacciones muy variadas y en compartimentos diferentes. La fosfatidil etanolamina sirve para producir la fosfatidil serina en el retículo endoplasmático. La fosfatidil serina, la fosfatidil colina, y fosfatidil etanolomina, pueden cambiar sus cabezas hidrofílicas por otras para convertirse en otro lípido. Por ejemplo, una fosfatidil colina puede cambiar la colina por una serina y se convierte en una fosfatidil serina. Además, otros cambios pueden ser modificaciones químicas de la cabeza hidrofílica. Así, la fosfatidil etanolamina también se puede formar desde la fosfatidil serina, y la fosfatidil etanolamina desde la fosfatidil serina. De la misma manera se pueden perder las cabezas hidrofílicas y tener de nuevo diacil gliceroles. El ácido lisofosfatídico se sintetiza mayoritariamente en los cuerpos multivesiculares por modificaciones de otros lípidos. En algunas ocasiones esta transferencia se produce entre lípidos de diferente tipo. Así, la fosfatidil colina es donante de la fosfocolina para producir esfingomielinas en el aparato de Golgi.

El fosfatidil inositol puede ser fosforilado en tres sitios de su cabeza para dar diferentes fosfolípidos con lo que se consigue una familia de fosfoinosítidos. No se sintetiza a partir del diacilglicerol sino de CDP-diacilglicerol. El fosfatidil inositol también puede glicosidarse en el lado citosólico de la membrana plasmática, recibir una fosfoetanolamina de una fosfatidil etanolamina, cambiar hacia el interior y unirse covalentemente a una proteína por su COOH terminal. Por ello estos glicerofosfolípidos siempre aparecen en la hemicapa citosólica.

Síntesis de fosfatidil colina

Esquema de la síntesis de la fosfatidil colina en las membranas del retículo endoplasmático.

Esfingolípidos

La base molecular sobre la que se construyen los esfingolípidos es la ceramida. Ésta se sintetiza en las membranas del retículo endoplasmático por una serie de pasos a partir un aminoácido, principalmente la serina y acil-coenzima A, que da di-hidro-esfingosina, y a la que se une un ácido graso para dar ceramida. Después de su formación, de la ceramida es trasportada desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi para formar esfingolípidos más complejos. Este trasvase se realiza por dos mecanismos: en vesículas o mediante transportadores de ceramida (CERT). Sin embargo, en el caso de los galactoesfingolípidos, la enzima responsable de añadir la galactosa se encuentra en las membranas del retículo endoplasmático. Los galactoesfingolípidos suelen sulfatarse.

Una vez en el lado cis del aparato de Golgi la ceramida puede seguir dos rutas: síntesis de esfingomielina mediante la adición de un grupo fosfato más una colina, o la adición de una glucosa. Las esfingomielinas son las más abundantes de los esfingolípidos de membrana y son absolutamente imprescindibles para la viabilidad de los organismos y de sus células. La esfingomielina se genera por la trasferencia de un grupo fosfo colina desde un lípido fosfatidil colina a una ceramida, generándose un diacilglicerol y una esfingomielina. Los glucoesfingolípidos son trasladados al dominio trans del aparato de Golgi para convertirse en glicolípidos mediante la adición de más monosacáridos por enzimas que los transfieren (glicosil trasnferasas). Es destacable que los animales sin la capacidad de producir glucoesfingolípidos no son viables, pero sí los cultivos in vitro de sus células. El fosfatidill inositol PI(4)P es fundamental para la síntesis de esfingolípidos en el aparato de Golgi por interaccionar con proteínas que participan en su síntesis.

Síntesis de esfingolípidos

Esquema de la síntesis de la síntesis de esfingolípidos. No se indica la síntesis de galactosil esfingolípidos en el retículo endoplasmático (modificado de Thidar et al., 2013).

Colesterol

El colesterol que hay en las células puede tener dos orígenes: sintetizado por la propia célula o venir desde el exterior celular como parte de las partículas de lipoproteínas que contienen colesterol esterificado. En este segundo caso, la fuente principal es el hígado. La síntesis de colesterol por la célula es una larga ruta metabólica en la que participan numerosas enzimas citosólicas, localizadas en otros orgánulos, y otras asociadas a las membranas del retículo endoplasmático. En el retículo se encuentran la hidrometilglutaril reductasa y las implicadas en los últimos pasos de la ruta metabólica antes de obtener el colesterol. El colesterol es rápidamente transportado a otras membranas de la célula tras su síntesis en las membranas del retículo. La síntesis de colesterol está regulada por su concentración, de modo que cuando es excesiva se degradan las enzimas responsables de su síntesis. La principal enzima responsable de este mecanismo de detección es la hidrometilglutaril reductasa.

Síntesis de colesterol

Esquema de la síntesis de la síntesis de colesterol. El proceso tiene numerosas reacciones químicas. Se destacan las enzimas localizadas en la membrana del retículo endoplasmático.

5.1. Mitocondrias

En las mitocondrias se encuentran lípidos típicos de otras membranas de la célula. La composición de lípidos en las mitocondrias es importante sobre todo en la membrana interna para las proteínas que participan en la fosforilación oxidativa o respiración, principal centro de producción de ATP de la célula. En las membranas de las mitocondrias abundan la fosfatidil colina, la fosfatidil etanolamina, el fosfatidil inositol y la fosfatidil serina, que se encuentran también en otras membranas. Pero poseen lípidos exclusivos como el fosfatidil glicerol y la cardiolipina. Las mitocondrias poseen concentraciones muy bajas de esfingolípidos y colesterol.

La cardiolipina es esencial para mantener la estructura y el potencial de la membrana mitocondrial interna, además de para crear un ambiente adecuado para las proteínas de la cadena respiratoria. Esto es importante puesto que en esta membrana la proporción de proteínas es muy alto respecto a la de lípidos. Por ejemplo, la ausencia de cardiolipina produce malformaciones o desestabiliza algunos complejos proteicos de la cadena respiratoria. La cardiolipina es además es necesaria para importar esas proteínas a la membrana (téngase en cuenta que algunas se sintetizan en el citosol).

Las mitocondrias se fusionan entre sí y se dividen. Esto requiere unir y separar membranas constantemente. La cardiolipina, el ácido fosfatídico y el fosfatidil etanolamina son necesarios para estos procesos.

La fosfatidil colina y la fosfatidil serina se sintetizan exclusivamente en el retículo endoplamático, y deben importarse a las mitocondrias. La fosfatidil etanolamina se puede obtener en la mitocondria a partir de la fosfatidil serina o importarse desde el retículo. La cardiolipina se sintetiza en la mitocondria. Independientemente del lugar de síntesis, los lípidos tienen que pasar de una membrana de la mitocondria a la otra, y esto parece favorecerse por los contactos directos entre ambas membranas. Los contactos entre membranas funcionan también para el trasiego de lípidos entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias. Curiosamente, no se han encontrado todavía trasnportadores de lípidos que aporten o saquen lípidos de las membranas de las mitocondrias.

5.2. Cloroplatos

Este orgánulo es el principal centro de producción de cadenas de ácidos grasos de las células vegetales. Estos ácidos grasos se exportan al retículo endoplasmático, donde se utilizan para la síntesis de otros lípidos. Entre ellos está el diacil glicerol, que debe volver al cloroplasto donde se sintetizarán los galactosil glicerolípidos. Al igual que ocurre con las mitocondrias, la comunicación entre el retículo y el cloroplasto es esencial para mantener la composición lipídica típica.

Los cloroplastos tienen una composición particular de lípidos, entre los que se encuentran los galacto glicerolípidos, los cuales sólo se sintetizan y se encuentran en los cloroplastos. Los galactolípidos son esenciales para los cloroplastos, sobre todo para la membrana de los tilacoides donde mantienen las condiciones para el funcionamiento de la cadena fotosintética. Pueden representar entre el 25 y el 50 % de todos los lípidos de la membrana tilacoidal, y hasta el 60 % de los lípidos de las membranas interna y externa del cloroplasto. El único fosfolípido sintetizado en el cloroplasto, el fosfatidil glicerol, y tiene una función crítica en el centro del fotosistema II. La composición lipídica de las cianobacterias, que comparten ancestro con los cloroplastos, tiene una composición similar.

6. Funciones

Estructura de la membrana

La naturaleza química de los glicerofosfolípidos hace que formen espontáneamente bicapas lipídicas, como las de las células. La fosfatidil colina es la principal responsable de esta propiedad, siendo además el lípido más abundante de los animales (excepto en Drosophila!), pero también las otras especies de lípidos tienen la capacidad de formar bicapas. La composición de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y colesterol de una membrana, tanto en la diversidad de sus cabezas como en la longitud de sus ácidos grasos, afecta a la fluidez, grosor, curvatura y carga electrostática de dicha membrana. Pero también sirven para anclar y asociar otras moléculas como proteínas.

La fosfatidil colina forma en torno al 50 % de los lípidos de las membranas eucariotas y suelen poseer una cadena saturada y otra con un enlace insaturado. Su forma cilíndrica les hace ideales como principales componentes estructurales de las membranas. Pero los lípidos de membrana, además de su función estructural, afectan a otros aspectos de la membrana. Así, los esfingolípidos, al contrario que las fosfatidil colina, suelen tener sus cadenas saturadas y son más largas por lo que se agrupan formando áreas más compactas y la membrana es más gruesa. El colesterol tiene dos efectos, impide que las cadenas de ácidos grasos se empaqueten demasiado, se impide el estado de gel sólido, pero también en las membranas más fluidas aporta más rigidez por reducir al flexibilidad de las cadenas insaturadas, lo que aumenta la anchura de la membrana y su impermeabilidad. La mayor concentración de colesterol, esfingolípidos y una mayor saturación de las cadenas de ácidos grados hace a la membrana plasmática, que es más rígida, más ancha, y por tanto más impermeable, que otras membranas. Esto podría se un mecanismo para segregar proteínas con dominios transmembrana de diferente longitud. Los que se encuentran en el retículo son más cortos que los que hay en al membrana plasmática. Las membranas del retículo endoplasmática y del lado cis aparato de Golgi son más estrechas y más fluidas.

Hay otros glicerlípidos cuya estructura molecular adopta un volumen de cono. El ácido fosfatídico es poco abundante en las membranas (1 a 2 %), pero su forma molecular es en forma de cono. La fosfatidil etanolamina es un componente básicamente estructural, al igual que fosfatidil colina. También tiene una forma cónica. Esta forma molecular podría facilitar procesos de curvatura y fusión de membranas. Cualquier curvatura de la membrana crea una hemicapa cóncava y otra convexa. Aquellos lípidos cónicos, es decir, aquellos que tienen una cabeza pequeña comparada con el volumen que ocupan sus ácidos grasos, inducen o favorecen curvaturas convexas, mientras que aquellos con cabezas grandes favorecen curvaturas cóncavas. Esto que se cumple en membranas artificiales no parece que sea la principal fuerza en las membranas celulares, puesto que aquí las proteínas tienen una gran importancia, pero podrían colaborar. La proporción entre lípidos cilíndricos y cónicos está bien regulada en la célula. Por ejemplo, si se inhibe la síntesis de fosfatidil serina, la célula incrementa la producción de fosfatidil inositol.

La presencia de determinados lípidos en una membrana y la localización en una de sus hemicapas o su concentración en una heterogeneidad lateral condiciona la asociación de ciertas proteínas, lo que determina la funcionalidad de la propia membrana. Así, el glicosil-fosfoinositol, derivado del fosfoinositol. sirve para anclar proteínas de forma permanente a la membrana plasmática, normalmente a la hemicapa extracelular.

La distribución de Los glicerofosfolípidos se con carga negativa (lípidos aniónicos) se concentra en la cara citosólica de la membrana plasmática por lo que tiene una carga neta, la cual tienen dos funciones, contribuir al potencial de membrana y crear un ambiente iónico adecuado para la asociación de ciertas proteínas a la membrana, y para la actividad de las propias proteínas transmembrana. Algunos lípidos como el fosfatidil inositol y la fosfatidil serina son aniónicos, es decir, tienen carga neta negativa, y algunos esfingolípidos son catiónicos, aunque la mayoría de los lípidos no tienen carga neta. Sin embargo, en la membrana plasmática los lípidos aniónicos se localizan en la hemicapa citosólica. Esto es interesante porque la asimetría de membrana crea una distribución diferente de cargas entre ambas superficies de la membrana, que contribuye al potencial de membrana. Se ha visto que en ausencia de iones la membrana plasmática es capaz de producir un potencial de membrana por sí misma debido a la mayor concentración de cargas negativas en la monocapa interna. Esta carga aniónica local también afecta a proteínas transmembrana puesto que sus dominios intracelulares (en el caso de la membrana plasmática) son sensibles a los ambientes eléctricos y de esta manera se modula su actividad. Por ejemplo, en el caso de los canales aumentando o disminuyendo la probabilidad de cierre o apertura. Además, facilita la asociación específica de proteínas que necesitan un ambiente eléctrico determinado y que es aportado por la naturaleza química de las cabezas de los lípidos. Hay proteínas como K-Ras, Src, o Rac1, que son policatiónicas y por tanto serán atraídas por lugares de la membrana donde abunden estos lípidos. Los fosfo inosítidos bi a tri fosforilados contribuyen de manera importante a la carga aniónica de la membrana donde se encuentran. Por el contrario, la cara citosólica de el retículo endoplasmático presenta una carga neta neutra ideal para reacciones bioquímicas.

Señalización

Los lípidos afectan a la comunicación celular y participan en ella. Esto puede ser bien porque creen ambientes o plataformas donde las cascadas de señalización se vean favorecidas o siendo ellos mismos las propias señales. En el primer caso tenemos como ejemplo a las balsas de lípidos, asociaciones principalmente de esfingolípidos y colesterol, que crean ambientes diferentes en la membrana en los que algunos receptores son capaces de realizar mejor sus mecanismos de transducción tras unirse al ligando. O se favorece la interacción de proteínas implicadas en una cascada de señalización por favorecer su proximidad física. Estos dominios de membrana son muy plásticos, es decir, se crean, se destruyen y cambian de tamaño con mucha facilidad.

Hay otros tipo de señalización en los que intervienen directamente los lípidos. Por ejemplo, la rotura de la asimetría lipídica en la membrana plasmática funciona como una señal de que hay alteraciones en la célula. Por ejemplo, las células que sufren apoptosis, muerte celular programada, exponen rápidamente la fosfatidil serina en la monocapa externa y esto es una señal de "cómeme" para que los macrófagos eliminen esa célula. También es importante para el inicio de la coagulación sanguínea. Incluso algunos virus con membrana exponen en su monocapa externa fosfatidil serina y fostatidiletanolamina para ser incorporados a las células con más facilidad por macropinocitosis o fagocitosis.

Hay más ejemplos. El lípido fosfatidil inositol PI(4,5)P2, localizado en la hemicapa interna, al ser degradado por ciertas fosfolipasas se divide en dos moléculas, una de las cuales, IP3, viaja por el citosol y actúa como segundo mensajero, afectando a la liberación de calcio desde el retículo endoplasmático. La fosfatidil colina es una fuente de ácido araquidónico, el cual se transforma en prostaglandinas.

Formación de vesículas / tráfico vesicular

Los lípidos son relevantes en la ruta vesicular. En los procesos de endocitosis mejor estudiados, endocitosis dependiente de clatrina, fagocitosis y macropinocitosis, los fosfolípidos participan como elementos activos.

La endocitosis mediada por clatrina necesita PI(4,5)P2 durante las fases de nucleación, selección de cargas y ensamblaje de la cubierta, pero debe desaparecer de la zona durante la escisión y eliminación posterior de la cubierta. La endocitosis mediada por clatrina se inicia en zonas ricas en PI(4,5)P2, los cuales reclutan las moléculas necesarias para iniciar la nucleación, entre las que se encuentran GPTasas y moléculas tipo BAR que deforman la membrana, tales como al anfifisina y endofilina. Pero también otras proteína relacionadas con la formación de la vesícula son capaces de unirse a este fosfolípido, tales como la dinamina y las propias proteínas adaptadoras AP-2, las cuales se unen a la vez a la carga y a la cubierta de clatrina. Sin embargo, los procesos de escisión y eliminación de la cubierta de la vesícula una vez liberada la vesícula requieren una disminución drástica de la concentración de PI(4,5)P2 en las membranas. Esto se lleva a cabo por fosfatasas. Estas fosfatasas se reclutan durante la formación de la vesícula. Es obvio por qué esto es necesario puesto que si esta molécula produce una atracción de moléculas para formar la vesícula, es necesaria su eliminación para que se pierda la afinidad de las moléculas de la cubierta por la membranas. Es interesante que la eliminación de el PI(4,5)P2 de las membranas ya curvadas ayuda en el proceso de escisión.

La fosfatidil etanolamina es importante durante la formación del autofagosoma puesto que permite la unión moléculas adaptadoras solubles. También interactúa con proteínas de la membrana produciendo modificación de su actividad. PI(4,5)P2 también participa en la fagocitosis mediante su asociación con la actina y probablemente favorezca su polimerización, pero tiene que ser eliminado en la última fase la formación del fagosoma. PI(4,5)P2 es convertido o degradado en varias moléculas, entre ellas PI(3.4.5)P3, que se acumula en el fagosoma naciente donde prodía reclutar la proteína motora miosina. La maduración del fagosoma es similar a la de los endosomas, pero en los fagosomas también se tienen que reclutar proteínas que acaben con los patógenos ingeridos, como la generación de ROS. PI(3)P es importante para el reclutamiento de estas enzimas.

PI(4)P es muy abundante en el aparato de Golgi, y además de colaborar en la síntesis de esfingolípidos, es capaz de captar la proteínas adaptadoras AP-1 al lado trans. Esto regula el tráfico vesicular anterógrado.

PI(3)P está está asociado con la maduración de los endosomas. Se puede formar a partir de PI(3,4,5)P3, PI(3,4)P2, o por quinasas. Entre las quinasas está la Vps34, la cual se asocia con los endosomas tempranos. Las proteínas que participan en la maduración de los endosomas tienen lugares de unión para el PI(3)P. PI(3)P va siendo degradado a medida que maduran los endosomas y una vez que éstos han reclutado una importante maquinaria proteica. La degradación ocurre por varios mecanismos, siendo uno de ellos la fosforilación, convirtiéndose en PIP(3.5)P2, que es un marcador de endosomas tardíos. Por último, en los cuerpos multivesiculares PI(3)P es forzado a formar parte de las vesículas intraluminares. El ácido lisofosfatídico se produce también en los endosomas en maduración. Este lípido favorece la formación de las vesículas intraluminares, incluso en ausencia de ESCRT.

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Actualizado: 11-03-2017. 09:19